又一个首例“猪移植”，这次关于肾脏

轰动医学界的“猪心移植”过去不到半个月，1月20日，又一移植界重磅文章刊发在《美国移植杂志》。

这是人类历史上首次成功完成猪肾双侧原位移植人体。

去年9月，在一名脑死亡5天的人身上，美国阿拉巴马大学伯明翰分校（UAB）医学院研究人员切除了双侧肾脏，随后植入“基因改造猪”的肾脏。

手术后24小时内，右侧肾脏排出了700cc尿液，与普通成年人一天尿液量相当。74小时内，死者血流动力学稳定，没有发生超急性排斥反应，未检测到猪逆转录病毒的嵌合或传播。

“我第一次感觉到，自己会在职业生涯里看到异种器官移植的落地普及。”约翰霍普金斯大学肾移植专家Dorry Segev教授如此评价。

全球首例：猪肾双侧原位移植人体

2021年9月26日，57岁的吉姆·帕森斯在一场越野摩托车比赛中发生车祸，因脑部受伤，他被宣告脑死亡。

帕森斯生前登记了器官捐献表，但UAB团队表示，由于脑死亡，他的器官并不适合移植。在帕森斯家人的同意下，异种移植团队被允许使用他的身体进行这项试验。

事实上，2021年9月25日，美国就已成功完成了全球首例猪肾脏人体移植。但那次手术并非原位移植，而是把肾脏放在体外，接到大腿血管上，同时没有切除受试者的肾脏。

“由于保留了天然肾脏，很难确定移植肾的功能是否足以维持生命。”哈佛大学医学院移植科学中心David K.C.Cooper教授评论道。

而此次研究人员则选择了双侧髂窝，即常规肾移植的体内原位。在手术过程中，帕森斯接受了移植手术中通常使用的免疫抑制治疗，移植包括肾动脉、静脉以及输尿管，输尿管将尿液从肾脏输送到膀胱。

“（移植上）那一刻，大家都绷紧了神经。”Jayme Locke教授说，如果肾脏在几分钟内变黑，就代表发生了异种器官排斥反应。

但这一情况并未出现。植入体内后，双肾迅速再灌注，颜色和充盈良好，23分钟后，帕森斯开始分泌尿液。

术后，帕森斯被留在了手术室内接受重症监护、监测和实验室检查。接下去几天，两个肾都存活了下来，没有发现排异反应，血液检查中也未发现猪内源性逆转录病毒。

值得一提的是，尽管提前敲除了猪体内导致超急性排斥反应的主要基因，但仍存在其他未知抗原，可能导致排异发生。此次研究团队开发并测试了一种新的流式交叉匹配试验，可用来前瞻性预测移植中是否会发生超急性排斥反应。

由于是脑死亡，帕森斯逐渐出现多系统器官衰竭、全血细胞减少和弥散性血管内凝血等症状，最后因严重凝血功能障碍导致失血性休克。移植后77小时，试验终止，两个肾脏被移除。

此次试验也是全球首次发表“将脑死亡确立为可行的临床前人体模型”同行评审/研究。为了纪念帕森斯对人类的贡献，论文称，这种临床前人体模型将永远被称为帕森斯模型。

想移植，“定制”猪

此次试验用的是一头13个月大、300斤重的雄性“定制猪”。

“我可不想要正常猪肾大小的肾脏。”研究参与者之一，UAB移植外科专家Jayme Locke表示。

选择猪作为人体异种移植的供体，是因为科学家发现猪和人在食性、代谢水平等方面接近，体温、心率近似。一些猪器官的“性能参数”也和人类相近。

更重要的是，猩猩、狒狒等人类“近亲”体内存在一些病毒，如猴免疫缺陷病毒等，易传染给人类。但猪，则不易。

但不容易不代表不会。比如，猪种群基因组里存在猪内源性反转录病毒（PERV），猪细胞和人细胞接触，PERV-C序列存在转移或交换到人基因组中的风险。

此外还得让猪器官大小和人体器官保持相对一致、避免排斥反应......所以在移植前，得先养猪。

早在2012年，中国长沙就建成全球第二家医用级供体猪培育中心，湖南省异种移植工程技术研究中心主任王维告诉“医学界”，最早采用的解决方案是“筛选法”。他坚信，肯定存在体内无PERV-C的猪种，只是需要刻意寻找。

王维和团队曾到十几个省区偏远乡村，筛查几十类猪源1万多份样本。最终锚定一个猪种，通过近交培育，养出一个遗传表型稳定且PERV-C完全缺失的猪种，命名为“异种一号”。

但纯养只能养出“无病毒猪”，无法解决如排异等其他问题。随着基因编辑技术的发展，学界逐渐找到更“时髦”的方法——“定制猪”。简单来说，就是通过人工基因修饰，直接造出想要的猪。

UAB此次选择了10-GE猪，专门定制，编辑了10个基因，包括：

10-GE猪的饲养过程也极为严格，包括每三个月要检测一次猪病毒，确保不含PERV-C等特定传染源。

猪永远不可能变成人

此次试验也还有许多问题亟待解决。

复旦大学附属中山医院副院长、复旦大学器官移植中心研究室主任朱同玉教授告诉“医学界”，由于是对脑死亡患者进行试验，术后持续时间只有3天左右，“是否有其他动物内源性病毒重新被激活引发感染？是否还会发生其他急性排斥以及慢性排斥反应？机制又是什么？这些都还需要更长时间的研究来证明。”

如果存在这些问题，能否再通过持续的基因编辑，让猪肾无限接近于人体？答案是，不能。

“很简单，无论再怎么编辑基因，猪永远不可能变成人。对于器官来说也是。”朱同玉教授说，“也有很多的研究表明，过多的基因编辑会增加猪的患癌风险。”

朱同玉教授认为，最终到底需要编辑多少基因？编辑哪些基因？都还要进一步的临床研究。此外，异种移植还需额外建立完善的人畜共患病和免疫学评价体系，测试受体肾与人体的兼容性。

试验也出现了一些不好的数据，包括移植后猪肾出现肾功能不全，血清肌酐并未正常排出，左肾也仅排出了少量尿液等，但试验的局限性导致这些问题无法被进一步分析。

“脑死亡会导致人体血液循环、神经内分泌等发生一系列变化，那到底是这些客观原因造成移植肾出现问题，还是异种移植本身引起的？试验无法给出答案。”朱同玉教授说。

还是需要进入人体临床才能解答。据悉，一旦获得FDA批准，UAB将于今年开始在活体患者中进行临床试验。“数百万患者的希望都寄托在这个项目上。”UAB综合移植研究所Paige Porrett博士说道。

确实已经准备好了么？朱同玉教授认为，在进入人体前，大部分医学临床试验都不可能做到万事具备，答案还得在真实世界研究中寻找。从近年来医学科研领域的相关研究中看出，一旦通过伦理学等严格审批程序，人类已经具备了这个条件。

“这次是‘万里长征’的第一步，但也是至关重要的一步。”据悉，目前中国每年大约有100-200万的肾病患者需要透析，但肾移植仅有约1-2万例。

“对单个患者来说，评估移植肾是否长期安全有效，至少需要移植后1-2年的观察。”朱同玉教授说，“大概3-5年后吧，我们有希望看到人类进入肾的异种移植时代。”

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