2017-2018年医药单抗药物行业研究报告
导语
2018年以来，以阿柏西普、Opdivo、Keytruda等为代表的单抗药物在我国加速获批，预计未来也有望通过谈判陆续纳入医保。随着诸多重磅品种专利到期，生物类似药为国内单抗市场发展奠定了基础。相较化学仿制药，单抗技术壁垒较高，竞争厂家较少，竞争格局较好，因此短期降价的概率较小。目前已有多个品种申报生产，行业效应初现。
来源：长城证券研究所
▌全球市场发展迅速
重磅产品持续增长，稳居畅销榜前列
单抗药物凭借其高靶向性可直达病变细胞，具有减少正常细胞受损、减少副作用的独特优势，广泛应用于临床。
单抗药物在全球生物制药中所占市场份额从2000年的10%增长至当前的约50%，是现代生物制药行业中占比最大、增长最快的细分子行业。
截至2017年底，FDA合计批准上市销售的单抗药物达77个，2017年销售额合计1061亿美元，较2016年上升超过20%。
其中，阿达木单抗以189亿美元销售额遥遥领先，连续第6年稳居全球畅销药榜首。
其他上榜的单抗药物包括自身免疫疾病用药依那西普、英夫利昔单抗，抗肿瘤用药利妥昔单抗、曲妥珠单抗和贝伐珠单抗，以及眼底疾病用药阿柏西普，销售额均超过70亿美元。
潜力新品增长迅速，适应症广泛
近年来，新获批的单抗数量呈现爆发式增长，特别是在2017年共有15个产品获FDA批准上市，达到历史新高。
新产品中不乏表现优异的药物，其中，阿柏西普(Eylea)和纳武单抗(Opdivo)分别于2011年和2014年底上市后放量迅速。
阿柏西普是拜尔的眼科药物，最初于2011年获得FDA批准治疗湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)上市，商品名为Eylea。
2012年、2014年和2015年，Eylea相继获批3个新适应症:视网膜静脉阻塞继发性黄斑水肿(RVO-ME)、糖尿病性黄斑水肿(DME)和糖尿病性黄斑水肿患者的糖尿病视网膜病变(DR)。
Eylea以老年人市场为基础，向糖尿病人群开拓，自上市以来，在美国、欧洲和日本市场增长十分迅速，年均复合增长率分别达到41%、70%和94%。2017年全球销售额达82.60亿美元，同比增长15%，排在全球畅销药物排行榜第3位。
纳武单抗以PD-1为靶点，通过激活被抑制的免疫系统来攻击肿瘤细胞，具有广泛的抗肿瘤适应症，PD-1相关的肿瘤免疫疗法也荣膺2018年诺贝尔生理学/医学奖。
Opdivo自2014年底上市以来，陆续在FDA获批了9个肿瘤适应症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、成人典型霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、直肠癌、胃癌和肝癌。
2017年销售额达58.15亿美元，同比增长23%，排在全球畅销药物排行榜第11位。
全球生物类似药崭露头角，前景广阔
2012-2019年，6个重磅单抗专利相继到期，为生物类似药打开机会大门。
单抗生物类似药在中国、印度、韩国、俄罗斯等非规范市场较早获批，但直到2013年9月，欧洲才首次批准了单抗生物类似药(英夫利昔单抗)，截至2018年10月，欧洲共批准了21个单抗生物类似药。
相比欧洲，美国FDA对生物类似药则显更为谨慎，直到2016年才批准首个单抗生物类似药(英夫利昔单抗)。
截至2018年10月，FDA共批准了7个单抗生物类似药。目前在欧美规范市场获批的单抗生物类似药都集中在销售额排在前列、专利已过期的6个重磅品种。
生物类似药的上市正迅速抢占原研药的市场份额。
Remsima是英夫利昔单抗原研药Remicade的单抗生物类似药，也是首个在欧洲市场上获批的单抗生物类似药。
自2013年在欧洲上市以来，原研厂家Merck在欧洲市场的销售额在2015-2017年呈现下滑趋势。
反观英夫利昔单抗类似药Remsina，2017年销售额达4.19亿美元，同比增长118%，市场份额也从2016年的13%增长到33%。
在非规范市场，生物类似药给原研药带来的冲击更甚，如当俄罗斯本土企业Biocad研发的利妥昔单抗生物类似药于2014年4月在俄上市后，原研药Rituxan在俄销售额当年即迅速下滑70%，次年继续下滑47%。
生物类似药凭借其相似的质量和疗效，以及优惠的价格，有望迅速抢占原研药的市场份额。
生物类似药使药企、政府、患者共赢，全球市场预计在3年内突破230亿美元。
英夫利昔单抗Remsima在欧洲上市4年时间，整体市场份额已达到33%，在个别国家如挪威、瑞典的市场份额已超过80%。
据统计，2015年，德国、英国、意大利、荷兰、比利时5个国家因使用Remsima替代原研产品，共为政府节约医疗费用7736.7万欧元。
有7561名本无经济能力负担高价原研药的患者现可以接受相对便宜的生物类似药治疗。
生物类似药受到各国政府的支持，药企研究热情高涨，全球生物类似药市场预计在3年内突破300亿美元。
国内抗体药物规模较小，补齐需求
相比全球市场，国内单抗药物规模尚小，预计约占全球单抗总市场的1%，渗透率极低。
究其原因，主要有2个:获批的产品数量和种类少:相比国外数量众多的单抗产品，在我国获批进口以及国产品种数量很少。
2017年前，进口品种仅有10个，国产品种虽然也有10个，但其中4个鼠源单抗/人鼠嵌合单抗已无销售，真正形成规模化销售的国产单抗仅有3个。
2017年开始，国家加速审批进口药物，不足2年时间已有9个单抗产品获批上市，极大的提高了药物的可及性。
医保限制，价格昂贵:2009年之前，单抗药物都是患者自费，2009年后也仅有5个产品相继进入部分省医保目录，大部分产品在绝大部分地区都无医保覆盖，高昂的价格限制了单抗的临床推广和使用。
以全球畅销的三大重磅抗肿瘤单抗药物为例，对比中国的销售与全球市场的差距。
利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗都是制药巨头罗氏的重磅抗肿瘤产品，分别用于治疗血液肿瘤、乳腺癌和结直肠癌等实体肿瘤。
自上市以来销售额逐年攀升，2017年全球销售额分别为78、74、71亿美元，位于全球畅销药排行榜第5、7、9位，位于全球畅销抗肿瘤药排行榜的第2、3、4位。
根据PDB数据库，2017年，利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗在我国样本医院销售额分别为10.57、8.87、5.73亿元人民币，远低于全球市场，考虑到恶性肿瘤在中国的发病率，相关药物的增长空间广阔。
▌医保目录撬动国内市场，需求释放
鉴于单抗卓越的疗效经国外多年临床检验获得普遍认可，2017年新版医保目录首次纳入2个单抗药物，并且有6个单抗药物经谈判成功被纳入医保目录，8个药物在2018年上半年多放量显著。
近期，西妥昔单抗也通过抗癌药谈判纳入医保，预计未来将有更多的单抗产品获批并纳入医保，提高了患者用药的可及性。重磅单抗药物专利相继到期为生物类似药打开机会大门，研发生物类似药可保证以相对较低的投入获取相对高的收益。
特别是在我国生物技术发展的初期阶段，研发生物类似物的门槛较创新药低，成为由仿入创的过渡之举。
相比化药，单抗技术壁垒较高，竞争厂家较少，短期降价的概率较小，因此竞争格局相对较好。
叠加优先审评审批、医保目录动态调整等政策利好，充分激发了企业的研发热情。
▌四类单抗在国内最具发展前景
我们认为，在国内具有发展前景的单抗药物应具有如下一个或几个特征:
1)重大疾病用药，对应适应症在国内发病率和致死率均较高，市场空间大;
2)临床疗效显著好于其他治疗药物;
3)政府指导扶持用药;
4)全球销售额大的重磅药物;
5)在全球有一定的销售额且销售增速大的新药;6)已过或将过专利期的药。
根据以上条件，我们筛选出四大类单抗药物，分别为:罗氏三大重磅抗肿瘤药、自身免疫疾病用药、眼底疾病用药、以PD-1/PD-L1为靶点新药，并对其国内外市场和国内临床研究进展进行了梳理。
三大重磅抗肿瘤药
抗肿瘤单抗生物类似药即将在欧洲上市。
利妥昔单抗是第一个通过FDA认证的抗肿瘤单抗药物，可全面提高患者总生存率，仅伴随极小的毒副作用，近几年销售额保持稳定。
原研药Rituxan在美国和欧洲的专利分别于2018年和2015年到期。
2017年2月，韩国生物制药公司Celltrion的仿制药Truxima获得EMA上市批准，适应症包括原研药的所有肿瘤适应症，是欧美规范市场上唯一获批的单抗生物类似药。
Truxima目前还没有上市销售，Celltrion公司表示该产品定价将会比原研药便宜30%-40%。
非规范市场已有利妥昔单抗生物类似药上市，对原研药市场冲击巨大。
在非规范市场，印度的制药公司Dr.Reddy’s早于2007年推出首个利妥昔单抗生物类似药。
俄罗斯Biocad公司的利妥昔单抗类似药也于2014年在俄罗斯获批上市，对原研药在俄市场造成了很大的市场冲击，Rituxan当年销售收入同比下降70%，第二年销售收入继续同比下滑47%。
生物类似药凭借高性价比可快速抢占原研药的市场份额。
利妥昔单抗的适应症为非霍基金淋巴瘤。
根据《CancerstatisticsinChina,2015》的数据，我国每年新增淋巴瘤发病人数约为8.82万，其中约有91%属于非霍奇金淋巴瘤。
其中利妥昔在中国获批适应症弥漫性大B细胞淋巴瘤与滤泡性淋巴瘤所分别占30%与25%。
这部分患者中又有98%的概率表达CD20阳性，经过下表计算我们可以估算出我国每年利妥昔是需求人数，总市场空间可达37亿元人民币。
三大自身免疫疾病用药
TNF-α抑制剂类单抗是国际上类风湿性关节炎的首选治疗药物。
阿达木单抗、依那西普、英夫利西单抗均属于TNF-α抑制剂产品，用于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等自身免疫疾病。
2017年全球销售额分别为189、83、78亿美元，位于全球畅销药排行榜第1、2、6位，位于全球畅销抗类风湿药物市场前三位。
这3个药物代表的抗TNF-a生物制剂已经在国外成为类风湿性关节炎、强直性脊柱炎及银屑病性关节炎的首选治疗方案。
但在国内，因治疗费用过高且多不在医保范畴内，导致国内市场增长缓慢，国内市场的销售额远远落后于国际市场。
阿达木单抗、依那西普、英夫利西单抗2017年样本销售额分别约为1800万元、1600万元、和1.67亿元。
阿达木单抗与依那西普都于2010年批准进口，英夫利西单抗2006年获批进口，由于批准进口时间早于上述两款同类药物，市场也相对较大。
虽然此次英夫利西单抗也被纳入医保谈判目录，但限用于克罗恩病，最终没有谈判成功，将保持原价。
自身免疫疾病类单抗药物后续增长潜力大，但市场竞争非常激烈，目前是3+3+2+6格局。
国内类风湿性关节炎、强直性脊柱炎患者约各有500万人，此前由于生物制剂价格太贵且大多数地区都没有被纳入医保的因素，仅有极少数患者会使用生物制剂，渗透率不到0.2%。
鉴于中国渗透率较全球市场为低，后续的市场增长潜力还很大。按照益赛普的价格和疗程来计算，若有1%的患者选择使用益赛普进行治疗，其市场可达67亿元。
但目前国内已经有3个进口品种和3个国产品种，2个品种提交上市申请，还有6个国产品种已进入临床III期，市场竞争异常激烈。
年龄相关性黄班变性(AMD)可分为干性(非新生血管性)和湿性(新生血管性)两种，湿性占AMD总发病数不到20%，却造成了80-90%的不可逆中心视力丧失，是导致老年人失明的重要疾病之一。
国际市场上，诺华生产的治疗湿性AMD的雷珠单抗早于2006年上市，销售额持续攀升。
2011年，拜尔的阿柏西普上市，与雷珠单抗形成竞争关系。
阿柏西普和雷珠单抗都是VEGF抑制剂，通过抑制血管新生改善病情，是目前最有效的治疗方法。
与雷珠单抗相比，阿柏西普价格略低，给药频率低，治疗成本只有雷珠单抗的一半而效果略好，因此全球市场份额快速提升，在2015年首超雷珠单抗，随后持续拉开差距。
阿柏西普于2018年2月在我国获批上市治疗糖尿病性黄斑水肿。
国内市场上治疗wAMD的单抗药物主要有雷珠单抗和康柏西普，市场份额大体相当。
康柏西普是康弘药业自主研发的产品，2013年上市以来增长迅速，2016年实现销售收入4.76亿元，同比增长78%。
销售收入占公司总收入的18.74%，呈逐年上升趋势。康柏西普和雷珠单抗经谈判后都被纳入医保目录，降幅分别为仅为17%和20%。
两个治疗湿性AMD的单抗药物同时经谈判进入目录，且降价幅度小，体现了国家对该疾病的高度重视。
后起之秀PD-1、PD-L1单抗
2014年，抗肿瘤单抗Opdivo和Keytruda的上市销售，掀起了肿瘤免疫治疗的新高潮。
这两款药物均是以PD-1为靶点，通过激活被抑制的免疫系统来攻击肿瘤细胞，具有广泛的抗肿瘤适应症。
2016年底至今，以PD-L1为靶点的单抗药物Tecentriq、Bavencio、Imfinzi相继上市，作用机理类似于Opdivo和Keytruda。
2018年，第三个以PD-1为靶点的药物Libtayo获批治疗晚期转移性皮肤鳞状细胞癌。
据权威期刊《新英格兰医学杂志》编委表述，PD-1抗体的效果是过去30年里抗癌效果最好的。
PD-1相关的肿瘤免疫疗法也作为新的特异性抗肿瘤疗法，荣膺2018年诺贝尔生理学/医学奖。
目前Opdivo在FDA获批了多个抗肿瘤适应症，2017年销售额达58.15亿美元，同比增长23%，排在全球畅销药物排行榜第11位。
Opdivo和Keytruda都在2018年获批进入中国，适应症分别为非小细胞肺癌和黑色素瘤。
目前国内已有多家企业布局国产PD-1单抗类药物且取得了较快的进展，目前已有4家企业提交上市申请，其中，君实生物申请的首个适应症为黑色素瘤，恒瑞、信达、百济神州申请的适应症均为霍基金淋巴瘤。
2017年，全球单抗产品突破千亿美元，多款单抗药物稳居畅销药排行榜前列。
但受制于医保支付、药物可及性、以及医生患者处方用药习惯等条件的限制，国内单抗市场规模尚小，存在较大的补齐需求。
2017年新版医保目录首次将曲妥珠单抗等8个单抗药物纳入支付，在2018年上半年多实现了较快的放量;且2018年西妥昔单抗也通过谈判纳入医保目录，此前在我国长期受到抑制的单抗药物市场需求得以释放。
2018年以来，以阿柏西普、Opdivo、Keytruda等为代表的单抗药物在我国加速获批，预计未来也有望通过谈判陆续纳入医保。随着诸多重磅品种专利到期，生物类似药为国内单抗市场发展奠定了基础。
相较化学仿制药，单抗技术壁垒较高，竞争厂家较少，竞争格局较好，因此短期降价的概率较小。目前已有多个品种申报生产，板块效应初现。
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