医药CAR-T行业研究报告：曙光纷至，朝阳若现
（报告出品方/作者：中银证券，邓周宇）
CAR-T 疗法简介：调动自身免疫系统，作用机制独特
CAR-T 疗法，全称为 Chimeric antigen receptor T cells，嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法，是指经过基因工 程改造过的，可以表达特定 T 细胞受体，用于免疫治疗的一类 T 细胞。CAR-T 中的嵌合抗体给予了改 造后的 T 细胞识别特定蛋白的能力，嵌合一词的解释是因为其抗体既具有抗原识别功能也具有 T 细 胞激活功能。
CAR-T 细胞源既可以是 CD4+ 也可以是 CD8+，两种细胞类型的比例为 1:1，可提供协同抗肿瘤作用。CAR-T 细胞可以来源于患者自身血液中的 T 细胞（自体），也可以来源于另一个健康供体的 T 细胞（异 体）。为安全起见，CAR-T 细胞被设计为仅对肿瘤上表达的抗原具有特异性，而健康细胞上不表达。在注入患者体内后，CAR-T 细胞与癌细胞上的目标抗原接触时，CAR-T 细胞被激活，然后继续增殖并 具有细胞毒性。CAR-T 细胞通过多种机制破坏细胞，包括其本身通过分泌穿孔素和颗粒酶，致使癌 细胞裂解；同时通过分泌可影响其他细胞的因子（如细胞因子、白介素和生长），招募更多的免疫 效应器发挥作用。
CAR-T 细胞可以从患者自己的血液中制造，称为自体治疗，也可以从健康供体的血液中制造，称为 同种异体治疗。目前上市的稳定安全的疗法均为自体治疗，同种异体治疗是 CAR-T 研究的一个热门 方向。
生产 CAR-T 细胞的第一步是从人体血液中分离 T 细胞。在称为白细胞单采术（Leukapheresis）的过程 中，使用血细胞分离器分离白细胞。然后分离和收集外周血单核细胞 (PBMC)。然后将白细胞单采的 产物转移到细胞处理中心。在细胞处理中心，特定的 T 细胞受到刺激，使其积极增殖并大量扩增。为了推动它们的扩增，T 细胞通常用 抗 CD3 、抗 CD28 抗体或是 IL-2 处理。扩增的 T 细胞经过纯化， 通过逆转录病毒载体（通常是或慢病毒载体 (Lentiviral vectors)），进行基因转导。因为载体的 U3 区域 的部分缺失，技术的安全性能够得到保证。新型的基因编辑工具 CRISPR/Cas9 也能实现将 CAR 基因 整合到基因组中的特定位点。经过培养，达到适合给药的细胞数后，放臵在含有二甲基亚砜（DMSO） 的细胞冻存液中，然后在液氮环境下运输到治疗地点进行给药治疗。
患者在接受 CAR-T 治疗前，一般会在 2-7 天前接受淋巴细胞清除化疗（lymphodepletion），目的是通过 清除免疫抑制因素创造一个有利于 T 细胞扩增的免疫微环境，防止免疫排斥，消耗体内白细胞数量， 产生更多的细胞因子，腾出更多资源促进促进工程化 CAR-T 细胞的扩增。在临床应用方面，目前 CAR-T 疗法大多数的临床试验主要集中在血癌。CD19 仍然是最流行的抗原 靶点，其次是 BCMA。2016 年后开始探索其他抗原如 CD20。目前上市的产品均是针对 CD19 和 BCMA 靶点。
第一个获批的治疗方法靶向 CD19 ，该抗原广泛存在于 B 细胞癌症例如急性淋巴细胞白血病（ALL） 和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)。更多针对其他血癌抗癌抗原的 CAR 正在研究阶段，包括难治性霍 奇金淋巴瘤中的 CD30；急性髓性白血病 (AML) 中的 CD33、CD123 和 FLT3；和多发性骨髓瘤中的 BCMA。除癌症外，尚在研究阶段的 CAR-T Reg 细胞可能具有对特定抗原的耐受性，可用于治疗器官移植或狼 疮等风湿性疾病。
CAR-T 局限性与安全性回顾
相比于血液瘤，CAR-T 在实体瘤中的应用有限。在实体瘤中，因其异质性，找到仅在癌细胞上高度 表达的抗原具有相当的难度。CAR-T 细胞也不能有效地运输到实体瘤块的中心，而且肿瘤微环境会 抑制 T 细胞活性。
尽管目前没有针对实体瘤的 CAR-T 产品上市，在临床研究阶段部分产品有了不错的进展。科济药业 的 CT041 为全球首个且唯一进入到确证性Ⅱ期临床试验的实体瘤 CAR-T 细胞候选产品，在治疗胃肠 道瘤中取得优秀的结果。今年 5 月 9 日，来自北大肿瘤医院的沈琳教授团队在 Nature Medicine 上公布 了 CT041 的 I 期期中分析结果，整体 ORR 和 DCR 达到 48.6%和 73.0%，在胃癌患者中 ORR 和 DCR 达到 了 57.1%和 75.0%。此前 CT041 已获得 FDA 授予的“孤儿药”资格认定，“再生医学先进疗法”（RMAT） 资格认定，EMA 授予的“PRIME”认定。
CAR-T 疗法常见的副作用包括细胞因子释放综合征和神经毒性
因为技术相对新，也缺乏长期的安全数据。当靶向的抗原在健康的组织上表达时，例如表达 CD19 的健康 B 细胞，会产生脱靶效应。常见的细胞因子释放综合征（Cytokine release syndrome, CRS），是 一种免疫系统被过度激活的疾病，与 CAR-T 相互作用后，巨噬细胞被激活，从而分泌趋化因子、细 胞因子以及招募更多机体内的免疫效应器，进一步激活 CAR-T，加剧机体的炎症反映。（报告来源：报告研究所）
几乎所有接 受 CAR-T 治疗都会出现这种症状。这种综合征的临床表现类似于败血症，伴有高热、疲劳、肌痛、 恶心、毛细血管渗漏、心动过速和其他心功能不全、肝功能衰竭和肾功能损害。通常使用皮质类固 醇和抗 IL-6 单克隆抗体来控制严重的细胞因子释放综合征。在一些少数治疗情况下，还会出现失语 等神经毒性副作用，现称为免疫效应细胞相关神经毒性综合征（Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS）。
价格和生产周期限制技术大规模应用
我们认为，目前局限 CAR-T 在血液瘤方面大规模应用的因素主要是价格，其次是生产周期。CAR-T 细 胞疗法的治疗费用依旧居高不下，上市时间最长的两款药物Kymriah和Yescarta的治疗费用分别为 37.5 万美元和 47.5 万美元。国内上市的两款 CAR-T 药物售价也高达百万元之多，且目前未纳入国家医保， 只有泰康、平安等商业保险有覆盖。但考虑到 CAR-T 的生产成本，费用并不算高，CAR-T 需要在专门 的良好生产规范 (GMP) 设施中进行复杂的细胞制造，而且是高度定制化的疗法，一人一批次，以及 由于细胞因子释放综合征等风险，治疗时需要高水平的医院护理。目前处于研究中的解决方案是通 过生产 “通用型”CAR-T 产品降低成本，异体的问题是会产生免疫排斥以及宿主移植病（GVHD），解 决方案是通过 CRISPR Cas9 等基因编辑工具敲除或者破坏 HLA 和 TCR 相关功能基因。
生产周期方面，历经从病人取样、运输、生产及扩增、质量检测及放行，时间一般长达 3 周以上。对于一些晚期严重疾病患者而言，延迟治疗通常也会造成一定的问题。目前的阶段方案均处于临床 阶段，比如诺华的 TCharge 平台和亘喜生物的 FasTCAR 平台通过简化激活和转导步骤，并把主要增殖 阶段转移到人体内，实现仅需两天左右的制备期。
CAR 结构设计灵活，不同组合可实现特定功能需求
CAR 由四个模块组成：抗原识别区、细胞外铰链区、跨膜结构域和胞内 T 细胞信号结构域。这些元 素中的每一个都具有不同的功能，并且可以通过组成蛋白质结构域的许多变化来实现 CAR 的最佳分 子设计。
抗原识别区（Binding Domain） 抗原识别域在于细胞外部，识别目标抗原，负责将 CAR-T 细胞靶向任何表达匹配分子的细胞。CAR 一般由抗体的可变区（包括 VH 和 VL）组成，通过 linker 组成单链可变片段（scFv）。scFV 序列来自 鼠或人单克隆抗体，也有缺失了 VL 段、尺寸更小的纳米抗体（Nanobodies）。研究过程中，常使用 噬菌体展示技术构建 scFV 库。scFV 的设计直接决定了 CAR 对抗原的特异性和亲和力，但是过高的亲 和力会导致细胞的活化死亡（ACID）以及产生一定的毒性。除了 scFV 外，细胞因子、其他配体也可以作为胞外识别区，例如采用 APRIL 配体作为胞外抗原识别 区靶向 BCMA 治疗多发性骨髓瘤。
铰链区和跨膜结构域（Hinge and transmembrane domain） 铰链区和跨膜结构域连接胞外抗原识别区和胞内信号结构域。铰链的存在提供了足够的灵活性减少 了空间限制，而跨膜结构域将 CAR 整体固定在细胞膜上。这两者的特性也会一定程度上影响细胞因 子的产生和 ACID。（报告来源：报告研究所）
胞内信号结构域（Intracellular signalling domain） 胞内信号结构域通常包含激活结构域以及共刺激结构域。绝大多数 CAR 通过 CD3 ζ类免疫受体酪氨酸 激酶通路激活 CAR-T 细胞，通过 CD28 和 4-1BB 等共刺激信号优化 T 细胞的功能性和持久性。共刺激 结构域的选择会对 T 细胞的特性产生影响，比如 CD28 通路能更快地产生 T 细胞活性以及带来更快的 衰竭，而选择 4-1BB 通路的 T 细胞增殖速度较慢，因此耐受性会有一定程度增加，毒性也会降低。CAR 代际之间的区别主要体现在胞内信号结构域的设计：
1) 第一代 CAR 仅包含一个 CD3 ζ激活结构域。2) 第二代在第一代的基础上引入了一个共刺激结构域。目前批准上市的产品均属于第二代。3) 第三代则是引入了多个共刺激结构域。第三代相比于第二代 CAR 表现出更好的效应功能和 持久性。4) 第四代 CAR（又称 TRUCK 或 armored CAR）在第二代的基础上，连接了能增强抗肿瘤效应的 因子，例如细胞因子、趋化因子、相关酶类等。
KYMRIAH、YESCARTA 销售额持续上涨，CD19 靶点竞争升温，BCMA 靶点崭露头角
可以看到在国外，CD19 的 CAR-T 产品开始有了一些竞争，KYMRIAH 和 YESCARTA 作为第一和第二款 全球上市的 CAR-T 药物，分别实现了 2021 年 5.87 亿美元和 6.95 亿美元的营收，增长率达到了 23.8% 和 23.6%，实现了较为稳定的增长。Tecartus 和 Breyanzi 在 2021 年销售额分别为 1.76 亿美元和 0.87 亿 美元，表现温和。国内首款和第二款的产品也都是 CD19 靶点。相比之下，BCMA 的 CAR-T 产品市场 竞争会好一些。BMS 公司的 Abecma 在去年 3 月上市的情况下，完成了 2021 年 1.64 亿美元的销售额。
国内“双轨制”监管 CAR-T，法规逐步完善，20 多家企业参与竞争
由于活细胞疗法的独特性，我国对 CAR-T 细胞疗法的政策进行了多次修订。自 2009 年起，经卫生部 许可，所有自体细胞疗法包括 CAR-T 被允许在部分医院开展，也意味着 CAR-T 疗法在那时起是作为 一种医疗技术进行监管。不过那个时候没有一家医院得到过卫生部的正式认可。在 2015 年，卫生部 禁止了细胞疗法的临床应用，只允许细胞疗法以临床研究的形式开展，且必须向药监局提交 IND 申 请才能开展项目。2017 年 12 月的时候，药监局接受了首个来自传奇生物的 CAR-T IND 申请。
2021 年 2 月，药监局明确 CAR-T 疗法为一种免疫细胞治疗类型。目前，对于 CAR-T 细胞治疗的技术大类体细 胞治疗，我国采用“双轨制”监管，分别适用于其技术和产品两个方面。技术方面：作为医疗技术 的 CAR-T 疗法，由卫健委监管，目前只限于在医疗机构进行临床研究；产品方面：药监局监管 CAR-T 产品，将其纳入药品上市审批流程。并且我国仍旧在监管方面进行着探索，相关政策依旧以“征求 意见稿”、“试行”等形式发布，处于一个逐步走向全面和完善的过程中。
截止 2022 年 5 月，国内已有 20 多家企业参与到 CAR-T 产品的竞争中来，其中大部分是针对 CD19 靶 点的。
中国非霍奇金淋巴瘤患者年增 9.28 万，CAR-T 仍存在较大增长空间
恶性淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤以及急慢性白血病。根据《中国淋巴瘤治 疗指南(2021 年版)》，2020 年全球新发非霍奇金淋巴瘤 54.4 万例，死亡病例达到 26.0 万例；中国 2020 年新发非霍奇金淋巴瘤 9.28 万例，死亡病例达到 5.44 万例。大部分非霍奇金淋巴瘤患者采用利妥昔 单抗等抗体以及化疗药物做治疗，但通常会导致耐药性进而病情恶化，化疗也会造成全身毒性。而 CAR-T 疗法可以较好地解决目前疗法中存在的难题。
根据 WHO 在 ACS 上发表的文章，与 CD19 有关的几大非霍奇金淋巴瘤，包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 （DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）等约达到 40%，我国 CD19 CAR-T 疗法潜在 治疗对象为每年 3.7 万人左右，假设因为价格、治疗意愿、当地医院护理水平等各个因素，最终能达 到 10%能接受 CAR-T 治疗，也就是市场空间大概为 3700 人。根据复星凯特和药明巨诺销售情况看， 目前不到百人接受 CAR-T 治疗，仍存在较大的市场增长空间。
下面以国内上市的两款 CAR-T 药物以及美国上市的国产药物为例讲解 CAR-T 产品特征以及临床有 效性。（报告来源：报告研究所）
复星凯特——阿基仑赛注射液
阿基仑赛注射液（商品名奕凯达，英文商品名 Yescarta，通用名简称 Axi-Cel），是复星凯特引进美国 Kite 公司全球第二个获批的 CAR-T 产品 Yescarta，获授权在中国进行本地化生产，于 2021 年 6 月 23 日首个获药监局批准上市的靶向 CD19 的产品。根据广东省药品交易中心挂网价格为 120 万元/支。阿 基仑赛用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤成年患者。阿基仑赛是通过慢病毒载体转导，包含胞外鼠源抗 CD19 单抗、胞内 CD3 ζ信号结构域及 CD28 共刺激 结构域的靶向 CD19 二代 CAR-T 细胞产品。
2019 年 Locke 教授等人发表在 Lancet 的文章公布了 ZUMA-1 长期临床研究的结果，在中位随访长达 27.1 个月的时间里，101 名复发难治性大 B 细胞淋巴瘤患者实现了 ORR 达到 83%，CR 达到 58%，中位 PFS 达到 5.9 个月。在中国的桥接试验中，ORR 也达到了 79.2%，显示出相似的临床有效性和安全性。
在上市近 5 年后，2022 年 4 月 1 日，FDA 批准了 Yescarta 用于一线化疗免疫疗法难治或一线化疗免疫 疗法后 12 个月内复发的大 B 细胞淋巴瘤成年患者。在 FDA 报告中显示，此次批准基于的 ZUMA-7 研 究是一项大型随机、全球多中心的 III 期研究，共有 359 个患者纳入分析，在 EFS、ORR、OS 及 PFS 等指标上，单词注射的 CAR-T 药物显著优于传统的标准疗法（Standard of Care）。自此，临床优先级 提高到一类推荐，可以算得上是 CAR-T 疗法发展过程中的一次里程碑。
药明巨诺——瑞基奥仑赛注射液
瑞基奥仑赛注射液（商品名倍诺达，通用名简称 relma-cel，研发代号 JWCAR029）是上海药明巨诺生 物科技有限公司在美国 Juno 公司 Breyanzi（lisocabtagene maraleucel，研发代号 JCAR017）工艺平台基 础上自主研发的一款靶向 CD19 的自体 CAR-T 治疗产品，于 2021 年 9 月 3 日获国家药监局批准上市， 根据广东省药品交易中心，挂网价格为 129 万元/支。瑞基奥仑赛由自体 CD4+ and CD8+ T 细胞组成， 慢病毒载体转导，CAR 包含鼠源抗 CD19 单抗、CD3 ζ 信号结构域及 4-1BB 共刺激结构域的靶向 CD19 二 代 CAR-T 细胞产品。
瑞基奥仑赛注射液用于治疗经过二线或以上系统性治疗后复发或难治大 B 细胞淋巴瘤的成年患者。根据药明巨诺 2021 年年度报告，在接近 4 个月的时间里，开具 54 张处方，完成了 30 位患者的回输， 产生 3080 万元的收益，毛利达到 905 万元，毛利率为 29.4%。如果考虑到其他研发、销售和管理等费 用，整体的收益并不高。药明巨诺在 2021 年年报中称 2022 年下半年毛利率将开始持续上升。瑞基奥仑赛注射液上市基于 RELIANCE 研究，有 59 例复发难治 B 细胞淋巴瘤患者参与研究。在 17.9 个月的中位随访时间中，中位无进展生存期（PFS）达到 7.0 个月，最佳客观缓解率为 77.6%，最佳 完全缓解率为 51.7%，12 个月总生存率(OS)为 76.8%。
传奇生物——西达基奥仑赛
西达基奥仑赛，英文商品名 CARVYKTI ，通用名简称 Cilta-cel，研发代号 JNJ-4528。2022 年 2 月 28 日 获得 FDA 批准上市，5 月 26 日获得欧盟批准上市。西达基奥仑赛是全球范围内继 Abecma 后第二款上 市的靶向 BCMA的 CAR-T药物，用于复发性或难治性多发性骨髓瘤，也是首款在美国上市的国产 CAR-T 药物。西达基奥仑赛由慢病毒载体转导，CAR 包含两种来源的单域抗体（sdAbs）、胞内 CD3 ζ信号 结构域及 4-1BB 共刺激结构域，属于二代 CAR-T 细胞产品。
目前西达基奥仑赛的定价在 46.50 万美元，略高于 Abecma 的 41.95 万美元，从临床试验结果来看确实 有支撑其更高定价的底气。2021 年 12 月，强生与传奇生物在 ASH 更新了 Ib/II 期临床研究 CARTITUDE-1 的数据，在中位随访 18 个月过程中，97 名受试者整体 ORR 达到 97.9%，其中 80.4%的患者实现了完 全缓解（sCR）（注：2022 年 2 月 28 日 FDA 更新的 sCR 数据为 78.4%）。18 个月 PFS 和 OS 分别为 66.0% 和 80.9%。中位 CRS 发生时间是 7 天，大部分程度较轻。
虽然这两款 BCMA 的 CAR-T 产品没有做过头对头对照试验，但是根据两者在 FDA 上市监管书里所展 示的 ORR，sCR 等有效性数据来看，CARVYKTI 的优势明显。而且 Abecma 的 mPFS 是 8.8 个月，CARVYKTI 目前的 mPFS 和 mOS 至今未达到，预计会均超过 20 个月。（报告来源：报告研究所）
根据 CARVYKTI 上市监管书，多发性骨髓瘤是美国第二常见的血液系统恶性肿瘤，占所有癌症的 1.8% 和所有血液系统恶性肿瘤的 17%。美国监测、流行病学和最终结果 (SEER) 登记处的数据估计，美国 每年约有 32,270 例新病例和 13,000 例死亡。它占美国所有与癌症相关的死亡人数的 2%。大部分患者 接受标准类别的联合治疗后，最终会复发，而且有部分患者无反应。CD38 单抗、蛋白酶体抑制剂和 免疫调节剂等作用有限，最终进展成难治性疾病。根据达雷妥尤单抗在单药治疗难治性复发骨髓瘤 的试验中，ORR 为 29.2%，仅 2.8%患者实现 CR。CAR-T 药物相比之下显示出更优的临床效果，预测 在多发性骨髓瘤的市场将进一步提升，用药优先度进一步提高。
文琳编辑
免责声明：转载内容仅供读者参考，观点仅代表作者本人，不构成投资意见，也不代表本平台立场。若文章涉及版权问题，敬请原作者添加 wenlin-swl 微信联系删除。
为便于研究人员查找相关行业研究报告，特将2018年以来各期文章汇总。欢迎点击下面红色字体查阅！
文琳编辑
文琳行研报告，为各机构提供专业的信息、数据、研究和咨询服务。欢迎关注【文琳行业研究】
《文琳资讯》
提供每日最新财经资讯，判断经济形势，做有价值的传播者。欢迎关注
《文琳阅读》 有态度、有品位，阅读带来快乐，做时间的朋友，欢迎关注！
今日导读：点击下面链接可查阅
公众号 ：文琳阅读