用于生物制药的一次性使用TFF的经济性分析

过去一段时间来，生物工艺行业已经认识到了一次性使用产品可显著节省时间、劳动力以及资金投入。作为一种可放大、灵活的技术，一次性使用系统具有较高的生产能力，可消除在线清洗（CIP）、清洗验证、在线蒸汽灭菌步骤，减少了清洗用化学试剂以及注射用水的使用。此外，一次性使用设备可降低批次间或运行间的交叉污染风险。这些优势同样适用于一次性使用的切向流超滤产品。

切向流过滤（TFF）是生物药产品下游工艺中用于浓缩和洗滤（缓冲液置换）的常见工艺步骤。如下图所示，下游工艺中通常会有多个超滤TFF步骤，如在亲和层析、阴或阳离子交换层析步骤之后。

在一个典型的下游工艺中，通常会有多个切向流超滤步骤，用于亲和层析、阴或阳离子交换层析操作之后（M.LaBreck, et al, 2010）。

当TFF系统以清洗并重复使用的系统操作时，其通常需要涉及10个主要的工艺步骤（搭建、CIP、冲洗、正常水通量[NWP]测试、平衡、样品工艺、CIP、冲洗、NWP以及储存）。而使用预消毒的一次性使用TFF膜，可将工艺步骤数从10个降低至4个（搭建、平衡、样品工艺、CIP）。

结果是，一次性使用TFF可使劳动力和工艺时间降低50%以上。此外，由于消除了多个冲洗和CIP步骤，一次性使用TFF可使水、CIP溶液以及缓冲液的消耗降低75%以上。通过开发经济模型，可以确定与降低劳动力、缓冲液以及水使用相关的成本节省。本文着重介绍了通过建立经济模型，比较在生物制药应用中重复使用和一次性使用TFF的成本。

用于一次性使用TFF的经济模型

一个典型的TFF工艺包含多个基本步骤，包括使用前、工艺以及使用后的各项作业。下图所示为进行每个步骤所需的时间百分比。一般，在一个基于重复使用TFF的工艺中，仅50%的总工艺时间被用于实际的产品工艺处理，剩下的50%被用在TFF系统的准备和清洗上。相反，在一次性使用TFF系统中，总工艺时间的80%被用于产品的工艺处理，从而提高工艺效率。

左图为一个重复使用切向流过滤（TFF）工艺中，进行每个步骤所需的时间百分比。通常，仅有50%的总工艺时间被用于实际的产品处理。剩下的50%被花费在TFF系统的准备和清洗上。相反，在一次性使用TFF系统中，总工艺时间的80%被用于产品的工艺处理，从而提高工艺效率（M.LaBreck, et al., 2010）。

两个影响一次性使用TFF经济性的关键因素是膜面积和年工艺循环次数。下图所示为在多种不同工艺规模条件下，年工艺循环次数与一次性使用TFF的经济性优势之间的关系。从图中可见，一次性使用TFF技术在较小的规模条件（＜5m^2）下，经济性优势更加显著。在较大的工艺规模下，如年工艺循环次数少于20次时，也有一定优势。

在不同工艺规模条件下，年循环次数与一次性使用切向流过滤相关经济优势之间的关系。一次性使用TFF技术在较小规模下，＜5m^2，经济优势最显著。大较大的规模条件下，如年工艺循环次数低于20，也可提供一定优势（M.LaBreck, et al., 2010）。

工艺案例：一次性使用TFF膜包

以下超滤工艺的经济性分析证实，使用一次性使用过滤膜包替换重复使用膜包，可实现成本节省。分析考虑了耗材的成本，如水、CIP溶液以及缓冲溶液，同时也考虑了在cGMP工艺要求下，进行TFF工艺的相关劳动力和间接成本。这些成本在不同的生产工厂可能会有差别，所以，可录入各自工厂的成本，以创建一个定制化的模型。

该模型选择的过滤膜包的膜表面积为2.5m^2，该面积足以处理达约1,000L的批次体积。在临床规模生产中，该膜表面积的数量通常会用于一个超滤工艺步骤。在临床规模和合同生产中，每次作业通常只处理4-6个批次的产品，然后重复使用膜包储存或废弃。在特定的经济性分析中会体现这一情况。

该模型同时考虑了工艺中使用的耗材，包括过滤膜包、缓冲液、水以及CIP溶液。不同生产商提供的膜包的成本会有差别，所以使用不同重复使用膜包的平均成本。

除了膜包外，过滤工艺需要使用多种缓冲溶液。虽然一些缓冲液用于膜平衡和洗滤操作，但更重要的是，使用重复使用TFF时，大量的缓冲液被用于工艺中的CIP部分。除了CIP溶液，还需要纯化水用于重复使用膜包的冲洗。而使用一次性使用膜包时，这些CIP溶液和用于冲洗的纯水的用量可显著降低。

最后，考虑了劳动力和间接成本。这些劳动力和间接成本指直接和间接的工厂相关的成本，其在产品生产时产生。与直接的材料成本一样，劳动力和间接成本也必需分配到生产的单个批次的产品上，以准确地计算并报告产品的成本（CoG）。间接的成本包括用于操作工厂设备的用电、工厂设备和建筑的折旧、工厂用品以及没有作为直接的劳动力成本统计的工厂人员。对这些成本进行制表分析，可发现其会显著影响超滤工艺的成本。

如上所述，使用一次性使用膜包可消除使用前和使用后CIP的多个无附加值步骤，从而显著节省超滤工艺的整体时间，进而提高生产率，并降低整体生产成本。对于每个工艺步骤相关的劳动力和间接成本的制表分析，并计算每个批次的总成本节省，可说明产率的增加。

重复使用和一次性使用切向流过滤步骤每批次和每次作业（假定每次作业处理5个批次）的劳动力和设备成本，鉴定间接成本为$3,500/hr（M.LaBreck, et al., 2010）。

如下表所示，确定膜、水、CIP溶液和缓冲液成本之后，我们对这些成本进行了比较。尽管在一次性使用模型中，膜包的成本更高，但与水、缓冲液使用以及间接成本相关的成本降低可抵消增加的膜成本。在一个5次运行的作业中，一次性使用TFF累积的成本节省非常显著。下表对重复使用和一次性使用TFF总成本比较进行了细分。

膜成本（M.LaBreck, et al., 2010）。

水、缓冲液以及在位清洗CIP溶液的成本（M.LaBreck, et al., 2010）。

重复使用和一次性使用切向流过滤的总体成本的比较，工艺所需膜表面积为2.5m^2，假定每次作业处理5个批次。

总结

与重复使用TFF膜包相比，一次性使用切向流过滤（TFF）膜包在工艺经济性方面可提供显著的优势。预消毒膜包安装、缓冲液平衡并用于工艺使用。不需要使用去离子水或注射用水冲洗，也不需要在两次运行间进行水通量检测，节省时间和资源。通过消除多个冲洗和在位清洗步骤，一次性使用TFF可降低工艺时间、劳动力和间接成本。同样，缓冲液和水消耗可降低达75%。

除了这里描述的经济性优势外，还可更快地进行研发工作和规模放大。此外，由于每次工艺使用新的膜包，膜包性能更加一致，交叉污染风险被最小化。一次性使用TFF的经济性优势在临床生产和合同生产中最为显著，因其操作规模通常较低（膜表面积＜2.5m^2），且工艺更换的频次较高（每次作业≤6个批次）。去除无附加值的步骤，可增加切向流过滤操作的效率和产率。经济性和产率的提高有利于整体的下游工艺。

此外，除了通过降低劳动力、降低缓冲液使用以及潜在降低的验证工作（本模型中没有记入）而实现的显著成本节省外，一次性使用系统的主要优势在于产率的提高，在多数情况下，其可达到45%以上。

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参考原文：M.LaBreck, M.Perreault, An Economic Analysis of Single-Use Tangential Flow Filtration for Biopharmaceutical Applications. The BioPharm International Guide, 2010: 32-38.