失业和降薪的影响，也会刻在后代的DNA上

撰文 魏潇

一个世纪前，史上最具破坏性的宏观经济衰退开始击垮美国人的生活。从 1929 年开始的大萧条，令美国实际国内生产总值（GDP）下降了 30%，工业生产降低了 47%，失业率从 3.2% 飙升到了 25%，并逐步席卷了整个西方工业化世界，甚至拨动了战争与和平的砝码。

在这种极端的经济冲击之下，几乎没有个体能够幸免，而且这种影响还传递到了下一代。最近发表在《美国科学院院刊》（PNAS）上的一项研究发现，在大萧条时期被孕育并出生的个体，在他们进入老年后，细胞的表观遗传学标记显示出了加速老化的迹象；母亲在孕育他们时遭遇的经济下行越严重，这种影响也就越大。

饥荒、失业和降薪的影响

从只有不到 1000 个细胞的线虫，到包括人类在内的高等哺乳动物，亲代在生活环境中遭遇的不良事件会影响后代健康，已经获得了许多科学证据。这种“创伤”的跨代遗传被认为与表观遗传学有关，也就是指亲本受到外界环境影响而产生的 DNA、组蛋白或染色质的化学修饰，会通过生殖细胞传递给后代。这种变化没有改变基因本身，但改变了基因的表达，父母们后天获得的性状，会通过非孟德尔的遗传途径被下一代接收。

在这个过程中，生命发育的最初阶段——例如人类母亲的围孕期（从卵子发生开始，到妊娠第 10 周为止的 5 到 6 个月）被认为是一个关键窗口，此间出现的改变可能会伴随后代一生。2008 年的一项研究发现，如果一个荷兰母亲在二战饥荒期内孕育了后代，这名后代的母系印记基因胰岛素样生长因子 2（IGF2）的甲基化水平会明显低于在非饥荒时期出生的兄弟姐妹，TA 在未来的人生中患代谢疾病的几率也比自己的兄弟姐妹更高。

这一发现催生了大量动物研究，将亲代围孕期的污染物、应激和不良饮食暴露与子代的表观遗传改变联系了起来。但在人类群体中，相关研究仍是少数。因为故意让人们暴露在饥荒或物质匮乏环境中是不道德的，科学家只能通过回溯过往的重大历史事件，以此为线索寻找当时出生的一代人，观察他们如今是否因此受到影响。发生在上世纪 30 年代的美国经济大萧条正是一个绝佳的研究条件。

这项由美国威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin–Madison）领导的研究，利用了美国健康与退休研究（US Health and Retirement Study）所记录的 832 名出生于 1930 年代的老年人的健康数据。这些数据不仅包含根据血液样本获得的表观基因组分析，还记录了每个人出生所在地的信息。研究者在此基础上找到了他们的母亲怀孕期间居住地（以州为单位）的工资和失业率等经济数据，并将母亲经济状况较差的人群与和他们几乎在同一时间、同一地点出生，但母亲经济状况较好的人群进行了对比。

研究发现，这群年逾古稀的“大萧条婴儿”基因组中，与衰老有关的表观遗传标记模式与母亲孕期的社会经济环境有关。母亲孕期经历的失业率和降薪幅度越高，后代 75 岁以后的表观遗传学衰老速度就越快，生存率也就越低。

遗憾的是，研究无法确认是饮食、压力还是其他因素导致了这种加速衰老，也无法排除这些“大萧条婴儿”的表观遗传学标签在儿童或人生中更晚时期被改变的可能，失业和降薪的跨代影响仍然缺乏确切的生物学解释。

父系遗传

传统的观点认为，与母亲提供的卵子相比，来自父亲的精子对下一代的贡献较为有限，因此围孕期的母亲及其所处的环境应该是研究后天性状跨代遗传的重点。但我们很难区分环境因素作用的对象是母亲的卵子，还是子宫内的胚胎。因此从父系遗传的角度入手，观察精子在这一过程中所扮演的角色，反而是更简单的途径。

2018 年发表的一项对美国内战老兵后代的调查，揭示了父系遗传在创伤代际传递中的重要作用。研究的对象是 2 万多名美国内战老兵子女，他们都出生在战争结束后，并且存活至 45 岁。研究者想要了解，那些有过战俘营经历的老兵，是否会将这种创伤传递给下一代。结果发现，那些在极差环境下得以幸存的战俘老兵的儿子，进入中年后的死亡率是非战俘老兵儿子的 1.11 倍，而且这种效应只在男性后代中存在。为了排除父亲本身的遗传和家庭因素影响，研究者也比较了战俘老兵在战前和战后所生育子女之间的寿命，发现只有战后出生的儿子的寿命有缩短的趋势。

这种性别特异性遗传与 Y 染色体传递的表观遗传效应不谋而合，但这项研究未能排除战俘创伤的心理文化影响。想要深入理解父亲后天经历对后代的影响，仍需要从动物实验中寻找答案。

2013 年，美国埃默里大学医学院（Emory University School of Medicine）的研究人员利用小鼠找到了更切实的生物学证据。为了向父代动物施加“后天影响”，研究者将具有水果香味的芳香物质苯乙酮吹入成年雄性小鼠的笼子，同时电击它们的足部。几次重复后，这些小鼠就会记住这种水果香味会给自己带来电击的疼痛和恐惧。它们与正常雌鼠交配产下的幼崽，在闻到同样的水果香味后，会比那些正常雄鼠的幼崽更加神经质和紧张，并且会将这种反应传递给第三代——经历过“香味-电击”创伤的雄性小鼠的孙辈也对苯乙酮的味道高度敏感。即使研究者在这些后代出生后就立即将它们转给完全正常的“养父母”抚养，它们也依旧会在闻到水果香味时表现得与众不同。

这种变化与小鼠精子 DNA 中嗅觉相关基因的表观遗传修饰有关。研究者分析了经历过“香味-电击”创伤雄鼠（父代）精子 DNA 的甲基化情况，发现编码苯乙酮气味受体的 Olfr151 基因的甲基化程度更低，这意味着该基因更容易被表达。有趣的是，它们的子代没有经受任何将气味与疼痛联系起来的“电击训练”，但精子中同样出现了 Olfr151 甲基化水平的下降。相应地，这些子代和孙代小鼠大脑的主嗅觉上皮（MOE）中，表达 Olfr151 、能够识别苯乙酮气味的嗅觉神经元数量也明显增多了。

怎么做到的？

这种表观遗传学变化究竟通过何种途径传递给后代，科学家们还没有找到令人满意的解释。

现有证据告诉我们，父母精卵细胞的 DNA 完全有可能在外界环境影响下发生表观遗传修饰的改变，并通过彼此结合将其传递给下一代。但我们并不清楚亲代的体细胞如何与生殖细胞之间进行生物信息交流。更重要的是，精子和卵子相遇后，二者都会经历一系列 DNA 甲基化的“清洗”和“重建”，帮助早期胚胎细胞建立发育全能性，并在之后的阶段推动干细胞向不同组织类型分化。虽然一小部分特定的印记基因会保护 DNA 特定位点的甲基化模式不在这个过程中被改变，但这些印记位点与上述研究中发现的并不一致。

有学者认为，精子中的 RNA 或许可以解答这个问题。一项 2018 年的研究证明，如果将有过创伤经历的雄性小鼠的精子 RNA 提取出来，注射给正常小鼠的早期胚胎，由此发育而来的幼崽也会表现出类似的跨代遗传现象。而且，不同长度的 RNA 分子与子代不同的行为模式变化有关：较长的 RNA（mRNA, lncRNA 等大于 200 个碱基对的 RNA）可能会改变子代的饮食摄入、胰岛素反应和冒险行为，较短的 RNA（miRNA，tRNA等小于200 个碱基对的 RNA）则与体重增加和绝望行为有关。

那么人类呢？不论是失业、降薪、饥荒还是战争，创伤的跨代遗传仍是一个充满争议和谜团的领域。我们难道要用自己的健康，来为上一代甚至上几代所经历的创伤买单，然后再将它传递给我们的下一代？

或许可以不用这么悲观。

那些对苯乙酮香味“刻烟吸肺”并传递给下一代的雄鼠，能在脱敏训练后产生 Olfr151 甲基化不再异常的精子，他们的后代逃脱了被这种水果香气支配的命运。

对于美国内战老兵的子女来说，来自父亲的“创伤”能够被母亲抚平。研究者发现，如果母亲在怀孕时能够为胎儿提供足够的营养，就能够抵消来自父亲的“战争创伤影响”。

大萧条研究的一作兼通讯作者、威斯康星大学麦迪逊分校助理教授 Lauren Schmitz 在接受采访时表示：“人类生命中最早的那 9 个月足以影响我们的一生，但这不意味着社会应该放任经济衰退在你出生前就影响你的寿命。”在这个愈加不平等的世界里，为怀孕女性提供足够的经济支持和健康护理的重要性，在这些研究的衬托下不言而喻。

主要参考资料（论文信息请见文内链接）：

1.https://www.britannica.com/event/Great-Depression/Causes-of-the-decline

2.https://www.nature.com/articles/d41586-022-03789-z

3.https://www.bbc.com/future/article/20190326-what-is-epigenetics

4.https://www.thestar.com/news/world/2018/12/10/can-we-really-inherit-trauma.html

5.华敏敏,施惠娟,茹彦飞.精子sncRNAs在环境暴露相关跨代遗传中的作用[J].中国生物化学与分子生物学报,2022,38(02):127-136.DOI:10.13865/j.cnki.cjbmb.2021.09.1139.

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