联仁大咖说｜真实世界数据（RWD）驱动的医药研发思维转变

一、RWS在医药上市前开发中的应用

真实世界研究（Real-World Study，以下简称为RWS）是一种以患者为中心，为了比较不同暴露在真实环境下的疗效、安全性等优劣或差异，为患者、医生和医疗卫生决策者提供直接依据而开展的研究。RWS在上市前后各研究领域的应用逐渐崭露头角，每年发表论文数量也在快速增长。作为健康医疗数据实际落地的医药领域，上市前开发对真实世界数据（Real-World Data，以下简称为RWD）的需求也逐渐成为各大研发型医药企业的共识。

二、利用RWD驱动医药临床开发的方向

1. 指导临床研究设计

《21世纪治愈法案》让使用RWD实现临床预研究（pre-study）成为可能，研究人员能够超越传统试验的范围，从临床诊疗信息中获得见解。可以使用RWE来支持未满足需求和潜在价值的论证，从而设计更好的临床试验。

2. 精准定位目标人群加速招募

在RWD可及性得到改善以后，不少机构组织开始尝试使用历史数据预筛选的方法，从中找到符合入组条件的受试者，希望以此加快招募速度，提高临床试验的整体成功率。此外，对于已经开始进行的临床试验项目，RWD亦能帮助研究者和管理者发现项目招募的困难所在，减少逾期风险。

3. RWD作为外部对照的单臂试验

虽然各国药监对RWD应用持开放态度，以RWD作为外部对照组递交审评也受到鼓励，但现阶段RWD尚无法全面替代物理对照臂。外部对照臂是利用符合对照要求的患者数据，生成合成对照臂（Synthetic Control Arm），FDA建议该方法适用于相关疾病是可预测的（例如特发性肺纤维化），治疗标准必须明确、稳定。我国《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》指出，罕见病是真实世界数据可以作为外部对照臂的应用场景之一。

4. 解决临床试验运营问题

除了在研究的初步设计阶段进行计划和分析，对于开始执行的临床试验，RWD能够找出运营阶段问题的原因，节省时间、减轻困难。对RWD的分析和可视化，能够评估入排标准设定下模拟入组情况和中心产能，体现不同组合下患者入组差异，帮助临床运营团队选择最恰当的入选标准的组合，尽快达成合理入组条件下的各项预设治疗终点。

三、RWD在临床开发应用中的困难与挑战

1. 偏倚与混杂控制

由于RWS记录多种多样，且存在普遍各类偏倚（Bias）和混杂（Confounding），因此需要特别关注和控制，对于入排条件产生的选择偏倚需采取的控制方法有：

①严格掌握研究对象的纳入或排除标准

②尽量提高历史数据可及性，减少缺失数据

③在可能的情况下选择多种对照。

混杂（Confounding）是 RWS 中无法完全避免和控制的因素，只能尽可能减小混杂对结果的影响，通常需要结合临床和流行病学知识，例如：

①对某些可能的混杂因素，对研究对象的入排标准加以限制；

②暴露者与非暴露者在某因素上的匹配，省去了在统计分析阶段进一步控制；

③引入分层分析效应修正因子（modifier）不同水平分层中的研究结果；

④将多个可能的混杂因素变量引入多因素分析模型，可以是多元线性模型，logistic 回归、比例风险模型、因子分析等。

⑤倾向性评分：一定协变量条件下，一个观察对象可能接受某种处理（或暴露）因素的可能性。当研究涉及到的混杂因素过多时，如通过对倾向性评分的分层分析、匹配、回归分析，权重等方法，以期达到控制混杂的目的。

以上，传统回归方法与倾向评分匹配法各有利弊，前者不能保证研究协变量一定均衡，后者可能会导致样本量减少。开展RWD评估是十分必要的，具体的处理方法要根据研究设计做相应的调整和组合。

2. 缺失变量处理方法

在RWD实际应用中，缺失数据的假设不可验证，对未知或未观测到的协变量需要借助敏感性分析进行评价，然而缺失变量相关假设的敏感性分析方法相对有限，进一步的敏感性分析又是非常必要的，具体的操作中，敏感性分析可以通过多重插补法，用以评估缺失变量是否会影响研究假设。

总结：

随着各类医疗信息系统、数据采集系统和公共卫生上报系统的建设和成熟应用，RWD产生的渠道和路径在近几年得到长足发展，数据质量和可及性也随之改善，以RWD为视角的医药上市前洞察（RWi）体现出了能够解决医药开发阶段问题的能力。联仁健康作为数字健康领域“国家队”，具备区域医疗健康数据合规运营资质，我们的医药专业团队将与客户同舟共济，让RWD发挥出更大的价值。

免责声明：本文仅用于解释数据分析的基本技术。这并不意味着为分析结果提供任何医疗建议。