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血液/粪便/AI多管齐下,肠癌早筛究竟发展到何程度了?

自然卷的有痔青年 肠道产业 2022-01-16
这是《肠道产业》第 331 篇文章

编者按:

结直肠癌是中国第三大常见癌症,也是导致死亡的主要癌症之一。而肠癌早筛能大幅降低死亡率和医疗负担。结肠镜是肠癌筛查的主要手段之一,也被认为是“金标准”。但是由于其具有一定的侵入性、肠道准备繁琐等缺点,所以近年来,人们也一直在寻找其他更快捷、便利的肠癌筛查技术,比如基于 DNA 的筛查技术。

今天,我们将为大家详细地介绍结直肠癌的特点,并共同关注肠癌早筛手段。希望该文能为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。




什么是结直肠癌


结直肠癌,又称大肠癌、结肠癌、大肠直肠癌或肠癌,是源自结肠或直肠的癌症。

面对这么多的名称、概念,是不是突然有点傻傻分不清?其实,这一切的名称都是源于术语“结肠癌(colon cancer)”和“结直肠癌(colonrectal cancer)”1

不过,其实只要我们搞清楚大肠的解剖构造就明白了。

结肠是大肠中从盲肠到直肠的一段,分为升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠。其主要功能是负责储存废物、回收水保持水分平衡、吸收部分维生素,并且提供肠道菌群发酵的场所。

而直肠则是大肠的最后一部分,位于肛门的前面,其作用是积累粪便2

图1:肠道解剖结构示意图4

我们把结肠癌和直肠癌统称为结直肠癌,那么它们之间有啥异同点呢?1

危险因素:结肠癌和直肠癌在病因和危险因素方面有许多相似之处。不过,红肉与癌症之间存在的关联现象在直肠癌病例中表现更为明显。相比之下,结肠癌与饮酒的关系则更为密切5

症状:结肠癌和直肠癌的症状非常相似,但也有所不同。例如,结肠上部的出血更可能带有棕色或黑色的血液,而远端癌通常会导致更鲜艳的红色血液。

遗传学:从分子病理角度来看,结肠癌和直肠癌非常相似,只是导致其生长的基因突变类型不同。虽然存在一些差异,但总体而言这两种癌症有一定的相关性。

性别偏爱:结肠癌在男女之间的分布相当平均,而直肠癌在男性中出现频率比女性要高得多6

解剖:结肠和直肠的血液供应、淋巴引流以及神经供应有很大不同。这很重要,因为癌症会通过血流和淋巴管转移(扩散)到身体的其他区域。

疾病复发:这可能是最大的区别。一般而言,直肠癌更难以治愈,15%至45%的直肠癌患者易复发3

侵入附近组织:结肠癌位于腹部,周围有更多的“空间”,而直肠癌则发生在更狭窄的位置。因此,直肠癌具有更大的机会扩散到附近的组织。

手术:结肠癌手术可建议在疾病的任何阶段进行,通常在 I 期和 II 期开具无化学疗法或放射疗法的单独手术。而直肠癌的手术通常可在 I-III 期进行,结合化学疗法和放射疗法进行治疗。

手术难度:与直肠癌相比,结肠癌手术要简单得多。而直肠癌手术则更难以触及肿瘤并难以避免触碰围绕在其周围的许多结构。

结肠造口术:接受直肠癌手术的患者进行永久性结肠造口术的可能性更大。这是因为经常需要切除肛门括约肌,而肛门括约肌既不能被替换也不能被重建。

放射治疗:放疗不常用于结肠癌,但常用于直肠癌(主要是 II 或 III 期)。

化学疗法:结肠癌的化学疗法通常在 III 期和 IV 期(有时是 II 期)中作为手术的辅助手段。而对直肠癌来说,即使在 I 期疾病中也可能会使用化学疗法。

术后并发症:与结肠癌手术患者相比,直肠癌患者更容易出现术后并发症。


图 2. 结直肠癌的危险因素和保护因素1

结直肠癌的特点


早期结直肠癌症状并不明显,但随着癌症发展病人会出现便血、排便习惯改变、腹部包块、骨盆或下腹持续疼痛、体重减轻等症状。

大部分的结直肠癌病因源于不良生活习惯及人体衰老。其中,39.4%的结直肠癌病例受生活方式的因素影响,风险因子包括饮食、肥胖、抽烟、运动量不足等。而且,在不同的国家这一比例似乎相当稳1

另外,还有少部分的结直肠癌主要是由于遗传因素导致的,例如某些家族遗传性疾病,如结直肠息肉综合症和遗传性非息肉症,但这些遗传性疾病在结直肠癌所有病例中比例不到 5%。

在全球范围内,结直肠癌位居男性第三常见癌症和女性第二常见癌症。而在中国,结直肠癌也是第三大常见癌症,是导致死亡的主要癌症之一。

在具有较高人类发展指数(Human Development Index,HDI)的国家中,结直肠癌的发病率是较低人类发展指数国家的 5 倍。但是这些具有高 HDI 的国家却有相对较低的死亡率,这可能是因为癌症相关的筛查和护理对降低死亡率有一定的影响7

根据美国联合癌症委员会(AJCC)对结直肠癌的分期统计表明,0/Ⅰ 期的结直肠癌患者 5 年期存活率高达 90%以上,而 Ⅳ 期的 5 年期存活率仅为 5%~7%8

此外,结直肠腺瘤的癌变通常耗时 10 年左右,所以即使结直肠癌的发病率和死亡率较高,患者也有足够的时间通过筛查和随后的腺瘤摘除手术阻断其癌变过程。

然而,如果没有进行肠癌早筛,患者往往到了癌症晚期才会发现自己患癌。此时,由于缺乏有效的治疗手段患者难以被治愈,并且早期结直肠癌治疗成本要远远低于晚期治疗费用。

因此,早期筛查不仅能节省大量的医疗费用,而且能大幅提高结直肠癌患者的存活率,所以早期筛查对结直肠癌的治疗或预后都非常重要。

图3:AJCC 结直肠癌分期法3

肠癌筛查的前世今生


结肠镜是最早出现的肠癌筛查技术,而且已经成为肠癌筛查技术的“金标准”。但是结肠镜检查具有一定的侵入性、肠道准备繁琐、依从性较低、禁忌症人群无法进行此项检测等缺点,这些缺点一定程度上阻碍了肠癌早筛的推进9

随后出现的无痛肠镜、CT 仿真结肠镜虽然可以降低部分不适感,但是无法获得和传统结肠镜检查一样的检查效果。

而近些年来,大量新技术和新手段的出现为普及肠癌早筛带来了新的机会,随着基因检测技术的发展,粪便 DNA 检测和血液 DNA 检测开始受到大家的重视,逐渐被纳入指南和专家共识之中。

基于粪便进行肠癌筛查,操作简便,而且所有基于粪便检测的产品都可居家采样使用,节省了宝贵的医疗资源。基于这些特点,国内一众企业在资本加持下纷纷涉足这片新蓝海。

例如,锐翌生物通过分析粪便中 SDC2 和 SRFP2 基因甲基化以及血红蛋白,提高了检测灵敏度。诺辉健康通过检测 KRAS 基因突变、甲基化、血红蛋白等与肠癌相关的 6 种靶基因的 24 个突变位点,扫除筛查“盲区”。

这些检测技术或可帮助医生提前发现患者的肠道肿瘤情况,将肠癌阻断在早期阶段,从而达到预防和根治肠癌的目的。

而在血液检测方面,由于在尚未有具体症状出现时,血液中就已存在循环肿瘤细胞(CTC)和循环肿瘤 DNA(ctDNA)碎片和外泌体,因此,基于血液的检测也可帮助我们对肠癌进行筛查。

ctDNA 碎片是指肿瘤细胞释放的带有肿瘤信息的 DNA 片段,可以从中分析肿瘤特异的基因变异。数字 PCR 技术和结合单分子编码的 NGS 技术等高灵敏度检测手段均可以用于 ctDNA 的检测。

此外,研究发现肿瘤细胞释放的外泌体与肿瘤的发生、发展、转移以及抗药性具有一定的相关性。因此,可以利用肿瘤细胞释放到血液中的外泌体作为肿瘤标志物,检测其中特异的蛋白和非编码 RNA 等,来分析肿瘤相关的信息。

检测循环肿瘤细胞(CTC)进行肠癌早筛也在近些年受到了大家的关注。例如,长庚纪念医院的研究人员发现检测血液中循环肿瘤细胞预测早期结直肠癌的准确性达到了 84%~88%。

CTC、ctDNA 和外泌体等一系列基于血液 DNA 的检测促使肠癌早筛进一步走向了无创、便捷化的特点。



图4:肠癌早筛行业发展历程6

人工智能下的肠镜检查更准确


除了研发新的筛查手段,目前,人工智能辅助肠镜筛查也成为一大热点。

虽然肠镜检查几乎可以满足全部结肠区域的检查需要,但由于部分息肉较小、较隐蔽,而且不同息肉存在病变差异,或是医生专业水平不足等问题,容易导致漏检。

而 AI 医学影像产品通过学习大量已知结果的结肠病灶图像,包括病灶大小、形状、颜色、边界、病理结果,可高效辅助医生进行肠镜检查,大大提高筛查效率和准确度。

2018 年,腾讯公司发布国内首个结直肠肿瘤实时筛查 AI 系统10。利用图像识别、深度学习等人工智能技术,辅助临床医生更准确、更高效地诊断结直肠肿瘤。

据称,该 AI 系统能以每秒分析 10 张影像的速度,为临床医生提供非腺瘤息肉、腺瘤息肉、腺癌等状态的实时提醒。经大样本、非同源、多中心的测试统计, AI 筛查系统对结直肠息肉的实时定位准确率达到 96.93%,实时鉴别腺癌的准确率达到 97.20%。

在国外,美敦力研发出了全球首个 AI 辅助肠镜诊断结直肠癌产品——GI Genius。

目前,已经有 AI 辅助诊断落地临床业。例如,我国学者发表了结肠镜联合 AI 图像辅助诊断领域的首项 RCT 报告:四川省人民医院与哈佛医学院研究者联合完成全球首个 AI 前瞻性随机对照临床试验,试验发现 AI 可使结肠镜对腺瘤检出率提高近 50%。


企业

产品

原理

优势

康立明

长安心

基于粪便 SDC2-DNA的肠癌筛查技术

我国首个获批的基于粪便 DNA 的肠癌筛查技术;创始人为 Cologuard 发明人之一

诺辉健康

常卫清

基于粪便 FIT -DNA 的 肠癌筛查技术

拥有自主创新的 DNA 稳定剂的独家专利

锐翌生物

常易舒

基于粪便 FIT -DNA 的 肠癌筛查技术

联合检测粪便中肠壁脱落细胞的 SFRP2 和 SDC2 基因的甲基化水平

艾米森

艾长康

基于粪便 ctDNA 的肠 癌筛查技术

可检测出 1cm 以上“进展期腺瘤”的早期基因变异情况,提早 5 年发现癌前病变和早期结直肠癌

鹍远基因

常乐思

基于血液 ctDNA 的肠 癌筛查技术

只需少量血液,敏感度高

博尔诚

思博定

基于 血液 Septin9 的肠 癌筛查技术

首个获得欧盟 CE、美国 FDA 和中国 CFDA 批准的肿瘤液体活检技术

为真集团

常久安

基于 血液 Septin9 的肠 癌筛查技术

采用特有的“甲基化特异性引物&探针&野生型 Blocker 组合”

晋百惠生物

睿肠太

基于粪便中的 miRNA-92 的表达量

只需 0.3~0.5 克人体粪便样本,即可完成结直肠癌的早期筛查

表1. 国内涉及基于 DNA 的肠癌早筛技术企业的产品情况4  资料来源:公司官网


未来发展


近年来,随着结直肠癌的发病率不断上升,肠癌早筛行业也成为了投资者的关注焦点。在国外肠癌早筛企业取得成功的情况下,国内多家企业借鉴国外成功技术相继研发出多种基于 DNA 测序的肠癌早筛产品,并获得多轮融资11

不过,尽管新肠癌筛查技术提升了舒适感,且具备较高的敏感性,但这些技术目前均只能作为前期筛查手段,不能作为诊断依据。若检测结果为阳性,患者还需进一步做结肠镜检查来确诊是否患有结直肠癌或其他肠道病变。

但综合来看,在世界各国越来越认识到肠癌早筛的重要性的前提下,基于 DNA 的早筛技术的无创、高灵敏度、 便捷化的特点能更好吸引人群进行肠癌早筛,因此,其渐渐成为行业发展趋势。

相信随着生物技术和计算机技术的不断进步,肠癌早筛技术将不断发展,很有可能在不远的未来,基于 DNA 的肠筛技术会取代肠镜等筛查技术,帮助人们真正实现便捷、快速、无痛地筛查结直肠癌。

参考文献:
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1.Differences Between Colorectal and Colon Cancer 作者:Lisa Fayed2.Wikipedia3.American Cancer Society. Key Statistics for Colorectal Cancer. Updated February 21, 2018.4.Fazeli MS, Keramati MR. Rectal cancer: a review. Med J Islam Repub Iran. 2015;29:171.5.Chan AT, Giovannucci EL. Primary prevention of colorectal cancer. Gastroenterology. 2010;138(6):2029–2043.e10. doi:10.1053/j.gastro.2010.01.0576.Kim SE, Paik HY, Yoon H, Lee JE, Kim N, Sung MK. Sex- and gender-specific disparities in colorectal cancer risk. World J Gastroenterol. 2015;21(17):5167–5175. doi:10.3748/wjg.v21.i17.51677.WHO:World Cancer Report2020 作者:Christopher P. Wild et al.8.《AJCC Cancer Staging Manual》9.Winawer SJ. The history of colorectal cancer screening: a personal perspective. Dig Dis Sci. 2015;60(3):596-608. doi:10.1007/s10620-014-3466-y10.千亿级市场,肠癌早筛产业迅速升温,血液、粪便、AI影像等创新检测手段发力 作者:焦艳丽11.肠癌早筛系列专题报告:基于 DNA DNA的筛查技术引领肠癌早筛迈入新时代 作者:赵巧敏


作者 | 自然卷的有痔青年
审校 | Richard
编辑 | 笑咲



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