这是《肠道产业》第 672 篇文章
编者按
2021 年是胰岛素发现 100 周年。无疑，胰岛素给糖尿病患者的治疗带来了革命性的变化。在过去的 100 年里，我们对不同类型的糖尿病发病机制的理解，发生了翻天覆地的变化，这些改变推动了糖尿病治疗手段的进步。
近期，Nature 杂志特别发表了 Nature Milestones in Diabetes 系列文章，其中罗列了糖尿病领域发展史过程中的 36 个关键发现，这些发现为寻找糖尿病的治疗方法这一难以实现的目标开辟了一条道路。
20 世纪 20 年代初，Banting, Best, Macleod 和 Collip 发现并纯化了一种胰腺提取物——胰岛素。随后，胰岛素被成功地用于调节 1 型糖尿病患者的血糖水平，并彻底改变了这些患者的治疗方法。
Frederick Banting 和 John Macleod 因在发现胰岛素方面的贡献而被授予诺贝尔生理学或医学奖。Banting 和 Macleod 后来与 Charles Best 和 James Bertram Collip 分享了这一奖金。
Frederick Sanger 因其在蛋白质（尤其是胰岛素）结构方面的研究工作而被授予诺贝尔化学奖。他测定了胰岛素的氨基酸序列。
对 1 型糖尿病发病时死亡个体的早期尸检研究帮助我们更好地了解了胰腺发生的病理变化。在 1 型糖尿病中，胰岛内的 β 细胞逐渐发生免疫介导的恶化，最终导致患者几乎完全不分泌胰岛素。在 2 型糖尿病中，由于 β 细胞凋亡增加，β 细胞数量减少。
芝加哥大学的 Donald F. Steiner 及其同事鉴定出了胰岛素的前体——胰岛素原。这一发现以及随后的研究表明，胰岛素是由胰岛素分泌细胞在其内部对一个更大的激素原加工处理而产生的。
诺贝尔奖获得者化学家 Dorothy Hodgkin 及其同事利用X射线晶体学制作了胰岛素的三维电子密度图。
糖化血红蛋白（HbA1c）是一种与葡萄糖化学连接的血红蛋白，被确定为糖尿病状态的稳定指标。
Nerup 等人证明，白细胞上 HLA 蛋白的类型与 1 型糖尿病以及患者抗胰腺自身抗体的发生有关，从而确定了 HLA 基因与 1 型糖尿病遗传性间的关系。
Rosalyn Yalow 因其在肽激素放射免疫分析方面的工作而被授予诺贝尔生理学或医学奖。放射免疫分析法使 Yalow 和她的同事能够追踪患者体内的胰岛素，从而证明 2 型糖尿病是由于身体不能有效地使用胰岛素，而不是缺乏胰岛素造成的。
BB 大鼠和非肥胖糖尿病（NOD）小鼠是两种 1 型糖尿病动物模型，能够自发地发展成 1 型糖尿病。这些模型使人们能够研究 1 型糖尿病的发病和发展的潜在机制，并开发出治疗性干预措施。
比利时内科医生 Jean Pirart 在 30 多年的时间里进行了一项开创性的纵向研究，确定了血糖控制不良与糖尿病患者的神经病变、视网膜病变和肾病等退行性并发症之间的明确联系。
对动物源性胰岛素免疫原性的担忧，促使人们开始寻找胰岛素生产的新方法。1979 年报道了第一代人工合成的人胰岛素，仅 3 年后美国食品和药物管理局（FDA）就批准了该产品，为全世界数百万需要胰岛素的人提供了一种低免疫原性的胰岛素。
20 世纪 70 年代和 80 年代，人们发现了胰岛细胞抗体及其各种靶点，为 1 型糖尿病作为一种自身免疫性疾病提供了证据，同时也促进了疾病预防的研究，并开发了至今仍在使用的抗体检测方法。
Bruce Merrifield 因开发了一种在固体基质上进行化学合成的方法而被授予诺贝尔化学奖，其中涉及了与胰岛素相关的研究。
发表在《科学》杂志上的一项研究显示，细胞因子 IL-1 在介导 β 细胞死亡方面发挥了直接作用，标志着人们对胰腺炎的机制有了新的认识，并为靶向治疗提供了新的方法。
1987 年，Habener 和 Holst 实验室确定了肠道 GLP1（7-37）作为胰腺胰岛素分泌的关键调控因子。这些研究为进一步探索 GLP1 在葡萄糖稳态中的作用奠定了基础，最终促进了以肠促胰素为基础的 2 型糖尿病治疗方法的发展。
胰岛素对葡萄糖稳态至关重要，其关键功能之一是促进脂肪细胞和心肌细胞对葡萄糖的摄取。20 世纪 80 年代后期的研究让我们知道了在这些组织中受胰岛素刺激的葡萄糖摄取，依赖于一种独特的葡萄糖转运蛋白 GLUT4 的表达，并且 GLUT4 细胞内转运受到胰岛素信号的调节。
第一批胰岛素类似物研发于 1988 年。这些类似物的吸收速度比之前的胰岛素要快得多，这使得患者能够获得更接近于非糖尿病患者的胰岛素血浆图谱。
在 20 世纪 90 年代初，基因连锁分析研究确定了一种新的糖尿病形式，称为单基因糖尿病，即干扰 β 细胞功能的单基因突变导致疾病。这一发现被认为是该领域的一个重要里程碑，因为它对患者的临床护理和预后具有深远的意义。
20 世纪 90 年代，Gökhan Hotamisligil、Bruce Spiegelman 及其同事进行的关键研究显示了促炎细胞因子 TNF 如何驱动胰岛素抵抗，并为肥胖相关糖尿病的机制提供了关键见解。
糖尿病控制和并发症试验结果的公布标志着糖尿病治疗的改变。这项试验表明，强化治疗——旨在尽可能安全地将血糖控制在非糖尿病范围——大大减少了糖尿病并发症。从此，强化治疗成为胰岛素依赖型糖尿病患者的新标准疗法。
1995 年，Pories 等人报道了一组肥胖患者在接受减肥手术后，2 型糖尿病得到了显著缓解。至今为止，减肥手术仍然是这种疾病最有效的治疗方案之一。
1997 年，大庆 IGT（糖耐量受损）和糖尿病研究报告称，在对糖耐量受损的人进行为期 6 年的饮食和/或运动的行为干预后，与安慰剂相比，2 型糖尿病的发病率有了统计学意义的显著下降。
2000 年，一项突破性的基因关联研究发表，证实了 PPARG 是 2 型糖尿病的易感基因。到目前为止，该该领域已经取得了很大进展，已经确定了超过 550 个 2 型糖尿病风险信号。从这些遗传因素中获得的有价值的知识已被用于疾病机制和治疗学的研究，并有机会为未来精准医疗方法奠定基础。
免疫调节 CD3 特异性抗体首次显示可以减缓 1 型糖尿病患者 β 细胞功能的丧失。
移植能产生胰岛素的胰岛 β 细胞来补充 1 型糖尿病患者不断减少的胰岛素数量，可能会成为最终的治疗方法，甚至治愈这种疾病。这项具有里程碑意义的研究首次报道了通过体外分化人类胚胎干细胞，产生了能分泌激素的内分泌胰腺细胞。尽管其中一些细胞对葡萄糖的反应很弱，但是它们能够表达 β 细胞标记物并合成和分泌胰岛素。
2007 年，Marc Donath 及其同事的一项研究表明，胰岛炎是 2 型糖尿病和 1 型糖尿病的病理特征，这为进一步探索 2 型糖尿病的炎症小体激活和抗炎治疗铺平了道路。
2012 年和 2014 年分别报道了在儿童和成人糖尿病患者中，使用调节性 T 细胞的首次临床试验。这些试验表明，这种方法是安全和可耐受的，并有良好的初步疗效。
2014 年发表的一篇论文首次展示了在自由生活条件下，双激素闭环系统在 1 型糖尿病成人和青少年上的应用。
一项 III 期试验报告称，1 型糖尿病患者在移植纯化的人胰岛后，血糖控制得到改善，低血糖意识提高，严重低血糖事件减少。
评估撒哈拉以南非洲 2 型糖尿病患病率以及该疾病的环境和遗传决定因素的首批大型研究之一的议定书于 2016 年发布。该研究是非洲人类遗传与健康（H3Africa）倡议的一部分。
肠促胰岛素药物，包括胰高血糖素样肽 1 受体激动剂（GLP1RAs）和二肽基肽酶 4 抑制剂，利用 GLP1 对胰岛素分泌的影响来改善血糖控制。临床研究表明，GLP1RAs 不仅在治疗高血糖方面有疗效，还能促进减肥，并能改善 2 型糖尿病患者的心血管和肾脏状况，这进一步扩大了这一药物的治疗潜力。
2002 年，美国和欧洲的临床中心开始招募儿童来研究 1 型糖尿病（T1D）的环境病因——TEDDY 研究。在这一队列中，Vehik 等人 2019 年发表的一篇论文揭示了，长期的肠道病毒 B 型感染在幼儿 T1D 发展中的作用，这标志着我们在理解病毒和 T1D 之间的联系方面取得了重大进展。
2019 年发表的 Meta 分析显示，2 型糖尿病患者使用降糖疗法——钠-葡萄糖协同转运体 2 抑制剂和胰高血糖素样肽 1 受体激动剂，对心血管和肾脏会产生有益影响。
研究发现，糖尿病患者患严重新冠肺炎（COVID-19）的风险增加。
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https://www.nature.com/immersive/d42859-021-00002-5/index.html
作者｜Nature团队
编译｜書7464
审校｜617
编辑｜笑咲