默沙东27.5亿美元收购VelosBio；CRISPR基因编辑疗法公布最新临床结果

默沙东（MSD）和VelosBio宣布已经达成了协议，默沙东将以27.5亿美元的现金收购VelosBio所有已发行股票。VelosBio是一家临床阶段生物医药公司，致力于开发以受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）为靶点的“first-in-class ”癌症疗法。VelosBio的主要研究性候选药物是VLS-101，这是一种靶向ROR1的抗体偶联药物（ADC），目前正在1期和2期临床试验中进行评估，分别用于血液恶性肿瘤和实体瘤患者的治疗。此次收购使得默沙东通过获得VLS-101加强肿瘤学管线。该交易有望在今年年底之前完成。

VLS-101是一种由靶向ROR1的单克隆抗体与名为甲基澳瑞他汀E（MMAE）的化疗药物连接的ADC药物。抗体与癌细胞上的ROR1结合后，释放MMAE来破坏癌细胞。在人类血液恶性肿瘤和实体瘤小鼠模型中，VLS-101显示出强大的抗肿瘤活性。VLS-101正处于临床开发阶段，用于既往接受过治疗的血液恶性肿瘤和实体瘤患者。美国FDA已授予VLS-101治疗MCL的孤儿药和快速通道资格。

2020年10月，VelosBio宣布启动2期临床试验（NCT04504916），评估VLS-101用于治疗实体瘤患者，包括三阴性乳腺癌（TNBC）、激素受体阳性和/或HER2阳性乳腺癌和非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。在早期临床试验中，VLS-101表现出可控的安全性和抗肿瘤活性的早期迹象。在第62届美国血液学年会（2020年12月5-8日）上即将公布的一项1期临床试验结果显示，VLS-101在47%（n=7/15）的套细胞淋巴瘤（MCL）患者和80%（n=4/5）的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中产生了客观临床缓解，包括完全缓解。该1期试验中的患者接受过大量其他抗癌药物治疗后疾病进展或复发。此外，VelosBio正在开发新一代ADCs和靶向ROR1的双特异性抗体的临床前管线，有望通过其他杀伤肿瘤细胞的方式与VLS-101产生组合用药的潜力。

阿斯利康替格瑞洛获FDA批准，用于降低急性缺血性卒中风险

阿斯利康（AstraZeneca）宣布，其替格瑞洛（ticagrelor，Brilinta）在美国获批用于降低急性缺血性卒中（俗称“中风”或“脑梗”）的风险，这些卒中患者的美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）卒中量表评分≤5或具有高危短暂性脑缺血发作（TIA）发作的风险。今年7月，美国FDA曾授予该适应症的上市申请优先审评资格。

美国FDA的批准是基于名为THALES的3期试验的积极结果，该试验显示，与阿司匹林单药治疗相比，阿司匹林联合替格瑞洛可显著降低急性缺血性卒中或TIA患者的卒中和死亡复合终点的发生率，使卒中和死亡主要复合终点的发生率降低17%（绝对风险降低=1.1%；风险比0.83；95%置信区间0.71-0.96，p=0.015）。该联合疗法的安全性（严重出血事件）特征与替格瑞洛单药一致，该试验完整数据发表于《新英格兰医学杂志》。

卒中是全球范围内导致残疾和死亡的主要原因之一。缺血性卒中是由于大脑某一区域的血液供应受阻塞引起的，TIA是大脑某一区域的血液供应暂时受阻，导致症状仅持续很短时间。在美国，每40秒就有人中风，每4分钟就有人死于中风。

替格瑞洛是一种口服、可逆、直接作用的P2Y12受体拮抗剂，通过抑制血小板活化而发挥作用。替格瑞洛联合阿司匹林已被证实可显著降低急性冠状动脉综合征（ACS）或有心脏病发作史患者的主要不良心血管事件（MACE）风险，MACE定义为心肌梗死、卒中或心血管死亡。

恩扎卢胺在中国获批治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌

根据中国国家药品监督管理局（NMPA）药品批件发布通知显示，安斯泰来（Astellas）和辉瑞（Pfizer）联合开发的恩扎卢胺（enzalutamide，Xtandi）在中国获新的批准文号。去年12月20日，该药拟用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）成年男性患者的上市申请（JXHS1900163）获药品审评中心（CDE）纳入优先审评，理由是具有明显治疗优势的创新药。此次新批准文号，意味着nmCRPC这一适应症正式在中国获批！

2018年7月，美国FDA批准恩扎卢胺用于治疗nmCRPC，基于3期临床试验PROSPER的结果。PROSPER试验结果显示，与单独使用雄激素剥夺疗法（ADT）相比，使用恩扎卢胺加ADT组合显著降低了癌症发生转移或死亡风险，中位数无转移生存期（MFS）为36.6个月对比14.7个月（HR = 0.29 [95%CI：0.24-0.35]; p <0.0001）。此外，与单独使用ADT相比，接受恩扎卢胺加ADT组合疗法显著延迟了PSA水平上升前的时间段长度（中位数37.2个月对比3.9个月）和第一次需要使用新的抗癌药物前的时间段长度TTA（中位数39.6个月对比17.7个月），组合疗法能将PSA水平上升的风险降低93%（P<0.0001），同时将患者需要使用新的抗癌药物的风险降低79%（p<0.0001）。

恩扎卢胺由安斯泰来与辉瑞联合开发，是一种特异性雄激素受体抑制剂，它不但能够阻断雄激素与受体的结合，而且能够抑制受体向细胞核内转移并且抑制雄激素受体与DNA的结合。因此它不仅仅是雄激素受体的拮抗剂，而且对雄激素信号通路也有抑制作用。值得一提的是，恩扎卢胺是美国FDA批准的首款既可用于转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC），又可用于nmCRPC的药物。2019年11月，恩扎卢胺首次在中国获批用于雄激素剥夺治疗（ADT）失败后无症状或有轻微症状且未接受化疗的mCRPC成年患者的治疗。

预防糖尿病，Provention Bio向FDA递交Teplizumab的滚动上市申请

致力于治疗和预防自身免疫性疾病的Provention Bio公司宣布，已完成向美国FDA提交teplizumab的滚动生物制品许可申请（rolling BLA），用于预防或延缓1型糖尿病（T1D）高危人群。新闻稿表示，如果获得FDA批准，teplizumab有可能成为T1D的首个疾病修饰疗法（disease-modifying therapy）。

2019年8月，FDA授予teplizumab突破性疗法认定（BTD），用于预防或延缓1型糖尿病的发生。当时临床试验结果发表于《新英格兰医学杂志》，数据显示teplizumab能延迟1型糖尿病发病2年时间甚至更长。

作为一种慢性自身免疫性疾病，1型糖尿病患者的免疫系统会错误地攻击自身胰岛β细胞，导致β细胞功能逐步受损和死亡，最终患者需要依赖外源性胰岛素来进行治疗。对于1型糖尿病遗传易感人群，在出现明显高血糖症状前，疾病已经开始发展，主要表现为自身抗体（抗胰岛素和抗胰腺抗体等）的出现和糖耐量的异常。在这期间，胰腺中的β细胞基本上仍完好无损，这为干预和保存β细胞提供了一个至关重要的窗口。目前，缺乏预防1型糖尿病高危人群发病的方法。

Teplizumab是一种靶向T细胞表面CD3抗原的单克隆抗体（mAb），正在开发用于预防或延缓1型糖尿病的发生。在入组了1000多个受试者的多项临床研究中，已有超过800名患者接受了teplizumab治疗。在先前对新诊断患者的研究中，teplizumab始终表现出保留β细胞功能的能力，并相应地减少了使用外源性胰岛素的需求。Teplizumab已获得美国FDA的突破性疗法认定和欧洲药品管理局的PRIME认定。

开发口服生物制品药物，诺和诺德拟13.5亿美元收购Emisphere

Emisphere Technologies宣布，该公司已与诺和诺德（Novo Nordisk）公司达成协议，诺和诺德将以13.5亿美元收购Emisphere公司。自2007年以来，诺和诺德和Emisphere就在Emisphere的专有给药技术平台Eligen上开展了合作，该技术有利于增强分子的口服吸收。诺和诺德已经将Emisphere的给药技术用于制备获批上市的GLP-1受体激动剂索马鲁肽（semaglutide）的口服制剂，该药的商品名为Rybelsus。

Eligen是Emisphere创建的独有药物递送技术平台。它包括能够与治疗性药物相结合的吸收增强辅料（excipient）。这些辅料分子通过与治疗性小分子或大分子相结合，在促进分子吸收的同时，不会改变其化学形式、生物完整性或药理学特性。值得注意的是，该技术能够帮助包括多肽和蛋白质在内的治疗性生物制品跨越胃肠道的生物膜。

▲图片来源：Emisphere公司官网

CRISPR基因编辑疗法公布最新临床结果

CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals公司宣布，双方共同开发的CRISPR/Cas9基因编辑疗法CTX001的1/2期临床试验数据，已被美国血液学会（ASH）年会接受，将在全体科学会议（Plenary Scientific Session）作为口头报告公布。近日在线发布的摘要包括7名患有血红蛋白疾病的患者，更多数据将在ASH年会上公布。

输血依赖性β地中海贫血症（TDT）和镰状细胞贫血（SCD）都是由于编码血红蛋白的基因发生突变而造成的血液疾病。严重患者通常需要经常接受血红细胞输入进行治疗，不但给患者带来不便，而且长期血红细胞输入会带来铁元素过载等副作用。 

CTX001是一种在研自体CRISPR/Cas9基因编辑疗法。通过在体外对患者的造血干细胞进行改造，使红细胞中产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF）。HbF是携带氧气的血红蛋白的一种形式，在出生时自然存在，随着婴儿的长大，血液中的血红蛋白转换为成人形式的血红蛋白。通过CTX001治疗，可以提高HbF水平，有可能缓解TDT患者的输血需求，并减少SCD患者的疼痛和使人衰弱的血管闭塞性危象（VOC）。

▲CTX001通过基因编辑提高胎儿血红蛋白的表达（图片来源：参考资料[2]）

ASH年会的摘要包括5名TDT患者和2名SCD患者的临床结果。所有患者在接受CTX001输注之后，血液中HbF和总血红蛋白水平都有所提升。而且所有TDT患者在接受CTX001治疗2个月之后，均没有再接受输血治疗，他们的随访时间分别为15、6、4、4、和3个月。两名SCD患者在接受CTX001治疗后，均没有发生过血管闭塞性危象（随访时间分别为12个月和3个月）。接受治疗前，他们平均每年发生7次血管闭塞性危象。

研究人员在摘要中指出，这一早期数据意味着CTX001可能成为TDT和SCD的潜在治愈性疗法。在ASH年会上，研究人员将汇报更长随访时间的临床结果，以及更多随访时间达到3个月以上的患者的数据。