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Avidity Biosciences今日宣布其用于治疗1型强直性肌营养不良（DM1）患者的在研抗体偶联寡核苷酸（Antibody Oligonucleotide Conjugates，AOCs）药物AOC 1001在1/2期临床试验的积极结果。分析显示，此siRNA靶向疗法可有效递送至所有病患的骨骼肌，并造成平均45%的致病DMPK mRNA水平下降。

DM1是一种罕见、渐进式且通常为致命性的疾病，是由于DMPK基因上的三碱基序列扩增而产生具毒性、功能获得的mRNA所导致。此疾病在严重性、病征与发病年龄上的变异性很大，然而所有形式DM1皆具严重的疾病负担，且可能会导致早夭。DM1主要影响骨骼肌与心脏肌肉，然而病患可能会受许多各式相关病征影响，包含肌强直（myotonia）与肌衰弱、呼吸问题、疲倦、睡眠过度、心脏异常、严重的肠胃道问题、认知与行为损害。目前DM1仍无获批疗法。

AOC 1001是通过Avidity的AOC平台所生产，由其专有的靶向1型转铁蛋白受体（TfR1）单克隆抗体与靶向DMPK mRNA的siRNA偶联所构成。临床前试验显示，AOC 1001能够成功递送siRNA至肌肉组织，引起在包含骨骼肌、心肌与平滑肌中持续性、剂量相关的DMPK的mRNA水平下降。美国FDA与欧洲药品管理局（EMA）皆授予AOC 1001孤儿药资格，FDA并授予此疗法快速通道资格。

▲AOC技术平台简介（图片来源：Avidity公司官网）

这次所公布的MARINA试验是一项随机、双盲、安慰剂为对照组的临床1/2期试验，共约有44位DM1患者入组，主要目的为检视静脉注射单剂与多剂量递增AOC 1001的安全性与疗效。此试验通过对关键生物标志物的评估来检视AOC 1001的活性，包含剪接异常（spliceopathy）与DMPK mRNA的基因敲低程度。试验数据初步分析结果显示，AOC 1001组的所有患者（100%）皆出现具意义的DMPK mRNA水平下降，在单剂1 mg/kg或双剂2 mg/kg的AOC 1001注射后，患者产生平均45%的DMPK mRNA水平下降。此外，在2 mg/kg剂量队列患者中，亦可见在关键肌肉相关基因组内产生31%的剪接改善，以及在另外包含22个基因的组合中，产生16%的剪接改善情形。观察到剪接改善显示AOC 1001在细胞核内具有活性。此外，在部分病患中可见到肌强直改善的早期临床活性。

▲所有接受AOC 1001治疗的患者DMPK水平下降（图片来源：Avidity公司官网）

安全性方面，大部分的不良反应属于轻度或中度。在今年9月，由于在4 mg/kg队列组的一位患者产生严重不良反应，FDA部分暂停MARINA试验新病患的招募。Avidity持续尝试尽快解决此情形。

Avidity的首席科学官Art Levin博士指出，此试验是首次siRNA能够成功靶向递送至人类的肌肉组织内，是RNA治疗领域的一大突破。

“我们对于MARINA试验中AOC 1001的早期数据感到非常高兴。我们显示AOC 1001能够递送至肌肉、造成DMPK mRNA水平下降以及改善基因剪接，并在单剂或双剂AOC 1001注射后数周便观察到患者早期肌强直改善的早期临床活性，”Avidity的总裁兼首席执行官Sarah Boyce女士说道，“AOC 1001具潜力显著影响DM1的致病机制，这是一项目前尚未有获批疗法的疾病。我们期待在2023年分享AOC 1001的顶线数据，并同时推进我们其他的临床项目。”

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参考资料：

[1] Avidity Announces Positive AOC 1001 Phase 1/2 MARINA™ Data Demonstrating First-Ever Successful Targeted Delivery of RNA to Muscle - Revolutionary Advancement for the Field of RNA Therapeutics. Retrieved December 14, 2022 from https://aviditybiosciences.investorroom.com/2022-12-14-Avidity-Announces-Positive-AOC-1001-Phase-1-2-MARINA-TM-Data-Demonstrating-First-Ever-Successful-Targeted-Delivery-of-RNA-to-Muscle-Revolutionary-Advancement-for-the-Field-of-RNA-Therapeutics

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