▎药明康德内容团队编辑
随着技术的不断发展，许多创新疗法在近些年不断涌现，为全球病患带来了全新的治疗方案。但在同时，人们印象中“更为传统”的小分子药物也在不断创新，释放出全新的活力。近日，猎药人网站上的一篇文章对小分子药物的进化之旅做了详细剖析。结合公开资料，药明康德内容团队今日也将向读者们介绍小分子药物在现今产业界所扮演的角色，以及其所具的开发优势与未来展望。
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今日的小分子药物和数十年前获批的药物大相径庭。得益于化学与药物学科技的进步，科学家得以制造更符合现今医疗需求的小分子药物。例如，与去年获批用以治疗多重耐药人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的lenacapavir（商品名：Sunlenca）相比，在1987年首个获批抗艾滋病药物AZT（zidovudine，齐多夫定）的化学结构要显得简单许多。AZT仅包含32个原子，可经由3-4个化学反应制备而成。相较之下，包含96个原子的lenacapavir则需要经过至少20个步骤才能完成制造。Lenacapavir的化学复杂性也反映在所投入的研发时间当中。自项目启动至获得FDA批准，吉利德科学（Gilead
Sciences）共投入至少约16年的时间。然而这样的投入也为艾滋病患者带来更方便、具疗效的药物，显著改善其生活品质。初代药物AZT有许多不良反应，包括潜在的血液学毒性、肌病和乳酸酸中毒，必须每天服用数次，且可能对具耐药性的HIV突变体无效。相较之下，lenacapavir每年只需要给药两次，耐受性更好，并且能够对抗所有已知的HIV毒株，包括过往具耐药性的HIV病毒株。Lenacapavir并非现今小分子药物造福病患的特例。从常用的处方止痛药布洛芬（ibuprofen）到新兴的抗偏头痛药物atogepant，传统癌症化疗药物环磷酰胺（cyclophosphamide）到靶向药物venetoclax的开发，或他汀类（statins）药物到降胆固醇药物MK-0616（当他汀类药物不发挥作用时，仍具潜在疗效），这些都是小分子药物不断获得改善的例子。安进（Amgen）公司通过对化合物库的高通量筛选，发现KRAS G12C抑制剂Lumakras（sotorasib，曾名为AMG 510）并在2021年获得FDA加速批准上市，更是小分子药物在不可成药领域的一大突破。与过去的药物相比，如今的小分子药物是经过改良后的新一类药物，具有更大的分子量，也更难以制造和发现，但却同时也具更良好的药物学特征，能够更加改善患者的治疗与生活。小分子药物的特性使其具有许多治疗上的优势。例如大部分的小分子药物能够穿透细胞膜以靶向细胞内蛋白，且具口服的生物利用性，可以直接、有效率的方式将药物递送给病患。与生物制品相比，小分子药物的药代动力学与药效学特性更具预测性，因此相对应的药物治疗方案也更为单纯。与其他疗法相较，小分子药物的稳定性与口服特征，使得患者几乎能够在随时、随处服药，且不需要以特定方式储存药物，这显著增加病患的服药依从性。此外，小分子药物也具有更简单的生产与法规流程，使得其能够以更为经济的方式进行大规模生产、开发，因此较易将此类药物普及化以解决相关的全球性医疗危机。在特定的疾病领域，像是中枢神经系统（CNS）疾病，由于血脑屏障的存在，使得其他疗法模式难以作用于病灶处，往往只能通过小分子药物来进行治疗。实际上，在过去的五、六年间，小分子药物仍占FDA新药总数的70%，而在现今生物医药产业界，小分子药物仍占药物总量近90%。随着人工智能（AI）与机器学习（ML）科技的进展与对大数据库的分析，预计产业界在小分子药物的靶标识别、药物组合、病患筛选与疗效预测上，在不久的将来会有更进一步的改善，以开发更具专一性、良好耐受性的药物，并同时避免抗药性的产生。例如去年8月，华盛顿大学（University of Washington）David
Baker教授团队在《细胞》杂志上发表论文，利用AI技术平台精准地从头设计出能够穿过细胞膜的大环多肽分子，开辟了设计全新口服药物的新途径。Baker教授团队成员联合创建的初创公司Vilya也同时获得由著名风投机构ARCH
Venture Partners领投的5000万美元A轮融资，将利用这一技术开发新一代精准靶向疾病生物学的口服疗法，旨在跳过高通量筛选，以更快速的方式直接合成候选药物。除了大环多肽分子，新一代小分子药物还包含“异双功能分子”药物。这类分子两端能识别不同的靶标，进而能将两种原本并无交集的蛋白拉到一起。例如PROTAC分子便是一端结合目标蛋白，另一端识别泛素降解系统中的E3连接酶。通过这种机制，后者能为目标蛋白打上泛素标签，促进它们的降解。这种将两个不同蛋白拉到一起的药物开发理念称为诱导接近（induced
proximity），基于这种理念开发的双特异性分子不但可以将E3泛素连接酶拉到靶点蛋白附近，还可以将去泛素酶、磷酸化酶、以及磷酸酶拉到靶点蛋白附近，从而起到稳定靶点蛋白，以及改变靶点蛋白功能的多种作用，有望克服多种不可成药靶标的挑战。蛋白降解领域先驱Craig M. Crews教授在2013年与今年，分别联合创办了Arvinas与Halda Therapeutics公司，加速推进这一类技术的科学转化，其中Arvinas开发的靶向雄激素受体和雌激素受体的蛋白降解剂已经获得临床试验的验证。Ambagon Therapeutics的首席科学官Nancy Pryer博士对于此领域充满期待，她在今年的药明康德全球论坛中指出包含靶向蛋白降解剂等新治疗模式的潜力需要得到更充分的实现，发挥潜力攻克不可成药靶点。▲Nancy Pryer博士
不同治疗模式皆具有其优势与短板，而针对不同适应症与病患群体开发最能为患者带来益处的药物或疗法组合，应是产业界共同努力的方向。展望未来，小分子药物在医学治疗上仍具有其无可取代的优势，随着科技的不断改良与突破，让我们期待有更多药物能够获得开发与优化，使得更多患者能够从中获益。药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息
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参考资料：
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