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当DEL遇见AlphaFold,新药开发之路将走向何方?

药明康德 药明康德 2023-11-06

▎药明康德

突破性的新技术、新理念,往往会打破产业传统思维与认知的边界,帮助人类更好地了解疾病,为患者带来更多治愈的可能。

近年来,随着数字技术与生物学相结合,人类预测蛋白质结构的能力在短时间内接连飞跃。迄今为止,AlphaFold已经可以预测几乎所有已知蛋白质的结构,在加速新药开发方面彰显出巨大的潜力。

事实上,没有高质量信息积累,这一切便如同空中楼阁。近期,药明康德生物学业务平台研发生物部推出的新一代DEL(DNA-Encoded Library,DNA编码化合库)技术生态圈中,便包含了一项全新服务DELvision——蛋白质-DEL信息库,它连接了小分子化学空间和蛋白质组,通过高质量实验信息的持续积累,有望解析更多蛋白质-小分子相互作用,为药物发现带来全新的可能。

▲图解DELvision(来源:药明康德研发生物部)


如何高效实现信息积累,夯实数字化的根基?



在生物体中,蛋白质参与了几乎所有主要的生命活动,是基于靶点药物发现的前提。从蛋白质的角度研究生物的各种生命现象及疾病、病理,并进一步筛选与蛋白质相互作用的潜力药物分子,已经成为药物发现的重要来源和方法。对患者而言,“锁住”或消除体内的致病蛋白质,便能为生命带来新的希望。这也是药物研发的基本原理,药物如同一把“钥匙”,制造钥匙首先要了解“钥匙孔”(致病蛋白质)的准确形状。

因此,蛋白质与小分子的相互作用信息,是药物结构改良和成药的关键,也是机器学习等基于计算的方法所需要的“原材料”(原始信息)。鉴定与识别蛋白质-小分子相互作用能够帮助人们了解疾病的发生与发展,引导药物研发走向正确的方向;准确预测这一相互作用也将有助于提高药物研发的效率。

然而,由于大部分实验方法难以快速收集大批量的蛋白质-小分子相互作用信息,且通常花费非常昂贵,产业内仍然缺少大量实验层面相关的信息积累。另一方面,尽管目前已经有一些基于文献梳理的信息库,其局限性在于:信息来源多、种类复杂,有些信息可能出现较多的重复或矛盾,给信息清洗带来困难;研究人员基于这些已经被报道过的信息,很难在药物设计中获得新的思路。

此外,针对不同蛋白的相同小分子互作信息,研究者通常难以找到可以平行比较的化学空间信息;更缺乏在蛋白质组学水平上的蛋白质-小分子相互作用的信息,来赋能药物发现或组学研究。产业亟待寻求一种快速、高效、标准化实现蛋白质-小分子相互作用信息积累的方式方法。


作为一种用来筛选小分子苗头化合物的新技术,在DEL中,每一个待筛选的小分子都附有一个独特的DNA标签,作为记录化合物结构信息的“条形码”,方便研究人员对众多分子进行精确识别。当DEL化合物库中的分子与靶点蛋白一起孵育,有一些亲和力较好的分子会与蛋白相结合,这些就是有希望后期成药的“候选人”。为了挑出这些“候选人”,首先要洗掉那些没有和蛋白结合的分子,接着扫描留下的“候选人”的DNA标签,从而知道它们到底是谁,也就找到了潜在的苗头化合物。

DEL通过组合化学、亲和筛选、DNA编码和解析技术的结合,可以将筛选时间从一年缩短至4周,真正实现高通量、快速、高效的蛋白质-小分子相互作用鉴定与识别。其最大的优势是大大降低了成本和时间,只需在一根试管里就可以进行百亿级别的小分子筛选;通过解码,能够实现短时间内高效产生大量DEL信息,提供给下游进行信息分析,获得蛋白质的化学指征。这些优势使得DEL很适合用于收集实验层面的蛋白质-小分子相互作用信息。

【一分钟了解DEL】

如何实现从信息积累到真实世界验证的跨越?



凭借研发生物部强大的信息生产和分析平台,DELvision所依托的小分子DEL信息库囊括了约一万个不同的分子砌块,涵盖不同种类的结构和反应类型,包含超过40个不同的化合物库,多样性达约150亿种。与此同时,DELvision已收集超1500套不同类型蛋白的DEL信息库,包含激酶、E3泛素连接酶、转录因子等多种热门蛋白,赋能机器学习和神经网络模型的建立,和其他基于组学的计算等。

不同类型蛋白的DEL数据集(来源:药明康德研发生物部)


如何让这些海量的蛋白质-小分子相互作用信息真正发挥价值,从而发现真正有价值的候选药物?从“虚拟预测”回归到“真实世界”进行验证,还需要配套强大的技术支持。 

如果把整个药物发现的历程看作一个倒金字塔,在有了一个靶点或感兴趣的蛋白后,研究人员的首要工作是通过探索更广阔的化学空间,寻找一个可以和它产生相互作用的小分子,再进行后续研究。

靶标蛋白的获取是DEL开展的前提。而这些靶标蛋白本身在表达、生产、纯化的过程中非常容易变性、聚集或解聚,蛋白合成难度非常大。因此,靶标蛋白的纯化和制备经常成为药物发现的“卡脖子”环节。

药明康德研发生物部蛋白生产平台拥有强大的蛋白质设计、表达、分离、纯化和验证技术,致力于提供专业的蛋白定制生产服务及敏捷的目录蛋白供给服务。为DELvision提供支持的高通量蛋白生产平台,便可以同时表达几十个甚至上百个不同蛋白的小规模样品。此外,团队还通过设计一系列不同标签、不同片段长度的蛋白进行平行表达、平行纯化,来实现高效灵活的高通量蛋白筛选。

在常规的蛋白生产过程中,研究人员需要先对蛋白进行详细的文献调研以涉及相应的表达质粒和表达系统。研发生物部蛋白生产平台整合了AlphaFold这一先进工具,以及多种公开数字化信息库,开发了高通量的表达质粒设计方法,使得设计效率大大提高,超过了80%。尤其是对于一些本身就缺少文献、缺少信息的靶点蛋白,研发生物部更是通过AlphaFold实现了更高效全面的结构分析,有助于进一步缩短苗头化合物筛选的TAT(Turnaround time,全周期)时间。

更轻便、更有前瞻性的未来



早在2016年,DEL设想的先驱、Scripps研究所前所长Richard A. Lerner在一篇综述中提出,应该加大DEL技术的推广与开放力度,促进工业界和学术界的交流。

DEL“三兄D”通力合作,丰富的模式为新药研发者带来多层次的研发体验(来源:药明康德研发生物部)


怀抱造福患者的初心,药明康德通过独特的CRDMO和CTDMO业务模式,始终致力于不断降低新药研发的门槛,助力合作伙伴的新药、好药早日问世。在新药研发的全流程中,研发生物部处于漏斗的前端,也是新药开发的起跑线,在发现阶段(R)助力客户成功筛选出的候选化合物,可以在药明康德平台上不断推进至后期开发(D)及商业化(M)环节。其中,研发生物部打造了早期发现综合筛选平台,集成HTS/ASMS/FBDD/DEL/CADD等技术,并持续提升一体化项目管理能力,更好地赋能全球合作伙伴。

而今,拥抱以DEL技术为代表的新一代科技,研发生物部仍在不断探索数字技术创新的边界。随着数字技术的价值不断被认可、各类信息化平台搭建完成,以及机器学习人才的跨界,我们相信,产业将迎来技术突破所带来的新一轮发展浪潮,共同奔赴生命科学领域更深远的未来。

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