▎药明康德内容团队编辑

CAR-T细胞疗法被认为是血癌治疗的重大变革，它有力地改变了这一领域的治疗格局。然而，目前这种疗法还存在一定的局限性，它仅能针对少数系别特异性抗原发挥作用，这使得目前获批的CAR-T疗法受限于治疗白血病、淋巴瘤和骨髓瘤的特定几种亚型。

为了突破这一瓶颈，科学家们正努力寻找新的解决方案。近期，CAR-T细胞疗法先驱Carl June教授所领导的研究团队取得了突破性进展。他们运用碱基编辑技术，开发出一项名为“表位碱基编辑（epitope base editing）”的新方法。通过这种技术，研究人员成功地开发出了一种能够靶向白细胞共同抗原CD45的“通用型”CAR-T细胞。这种新型的CAR-T细胞有潜力对抗多种血癌类型，大大拓展了CAR-T细胞疗法的应用范围。这项研究成果日前发表在《科学》杂志的子刊Science Translational Medicine。

由于CD45抗原几乎普遍存在于所有血细胞中，并且常常在血癌细胞中呈高度表达，任何旨在消灭带有CD45标志物的细胞疗法都将导致患者失去全部血细胞，包括红细胞、血小板，甚至影响产生新血细胞的骨髓干细胞。此外，由于T细胞本身也是一种表达CD45抗原的血细胞，基于CD45的CAR-T细胞治疗可能在注入患者体内前就会引起CAR-T细胞间的相互攻击。

为了解决这一问题，研究团队在其先前工作的基础上进一步深化研究，采用了碱基编辑技术来开创一种全新的基因编辑策略，即“表位编辑”。该策略涉及对CAR-T细胞和造血干细胞的基因进行改造，旨在微调CD45抗原表位的一小部分——即CAR-T细胞与CD45分子结合的特定区域。通过这样改造所产生的修改版CD45分子仍然可以保持其原有功能，但其结构与正常的CD45分子相比已有一定的差异。

图片来源：123RF

当经过表位编辑改造的CAR-T细胞被注入患者体内时，CAR-T细胞可以杀死携带正常CD45的癌细胞，但不会杀死彼此或同样经过改造的造血干细胞。这些工程化的造血干细胞可以制造新的血细胞。

该策略因其有潜力替代用于产生新生血细胞的干细胞而显得尤为重要。同时，它还有可能被开发为用以替代化疗的一种更温和的治疗方式，作为病患进行骨髓移植前抑制其自身免疫系统。

在一系列血癌细胞和小鼠模型中，研究人员对这一策略进行了大量测试和验证。实验结果证明，这一新策略不仅能够避免靶向CD45的CAR-T细胞之间的相互攻击或对干细胞的伤害，还能够迅速和有效地消灭血癌细胞。令人鼓舞的是，在一项实验中，这种新型的CAR-T细胞在被输注到小鼠体内后仅仅三周时间就成功地清除了白血病细胞。更为显著的是，经过两个月的时间，这些CAR-T细胞仍然保持活性，能够继续有效地杀灭白血病细胞。这些实验结果为这种创新策略提供了有力证明，展示了其在未来癌症治疗中的巨大潜力和前景。

目前，相关团队正积极进行进一步的毒理学研究及在多种模型中的试验，为其潜在应用与之后的1期临床试验奠定基础。

对此，本研究的通讯作者Carl June教授表示：“现存的CAR-T细胞疗法存在一定的局限性，每种疗法必须根据特定癌症类型的靶点进行单独开发。这项研究的成功为一种更为普适的治疗方法奠定了基础，有望将CAR-T细胞疗法的应用范围拓展到涵盖所有血癌类型的新层面。”

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参考资料：

[1] Nils Wellhausen et al. ,Epitope base editing CD45 in hematopoietic cells enables universal blood cancer immune therapy.Sci. Transl. Med.0,eadi1145DOI:10.1126/scitranslmed.adi1145

[2] Carl June unveils a plan for a ‘universal CAR-T’， Retrieved September 4，2023，from https://www.statnews.com/2023/08/31/blood-cancer-car-t-crispr-carl-june/

[3] Expanding the Impact of CAR T Cell Therapy: An Immunotherapy Strategy Against All Blood Cancers，Retrieved September 4，2023，from https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2023/august/an-immunotherapy-strategy-against-all-blood-cancers

[4] Researchers use 'epitope editing' to make CAR-Ts that may target all blood cancers，Retrieved September 4，2023，from https://www.fiercebiotech.com/research/researchers-use-epitope-editing-make-car-ts-may-target-all-blood-cancers