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为何耗时30年才迎来首款淀粉样蛋白靶向疗法?《细胞》重磅综述深度解析

药明康德 药明康德 2024-01-13

▎药明康德内容团队编辑

阿尔茨海默病(AD)对全球数百万人的健康造成了严重影响,尽管科研界已进行了长达数十年的研究,但寻找有效的AD治疗方法仍是一项艰巨任务。令人鼓舞的是,两款抗体疗法——lecanemab和donanemab的3期临床试验近期取得了积极进展。其中,lecanemab在今年7月获得了FDA的完全批准,成为了20年来FDA首次完全批准一款阿尔茨海默病药物。这也是自淀粉样蛋白(Aβ)被提出为治疗AD的潜在靶点后30年,终于有一款获批药物诞生。这些令人振奋的进展为AD治疗领域的未来研究注入了新的活力。

日前,知名学术期刊《细胞》发表了一篇深度文章,系统回顾了阿尔茨海默病临床试验的历程,探讨了影响AD疗法开发的挑战和进展,并概述了加速AD疗法研发的潜在策略。在今天的文章里,药明康德内容团队将带领读者了解其中的精彩内容。



AD是一种进行性神经退行性疾病,主要表现为记忆、思维和行为功能的逐渐丧失,它已成为老年人痴呆症的首要原因。AD的典型病理特征是大脑中淀粉样斑块和tau蛋白缠结的异常积累。据估计,全球大约有5000万人受此疾病困扰,使其成为一个突出的公共卫生问题。


临床试验对于开发阿尔茨海默病的新疗法至关重要。这些试验不仅为我们提供了评估潜在治疗手段在人体中的安全性和疗效的机会,还有助于确定早期诊断和疾病进展的生物标志物。此外,临床试验为研究人员提供了宝贵的机会,使他们能够深入了解AD的基础机制,并鉴定新的治疗靶点。


图片来源:123RF


AD疗法的研发历程回顾



经历数十年的探索与尝试,阿尔茨海默病(AD)研究在近年终于取得了重要的突破。Lecanemab这一抗β-淀粉样蛋白单克隆抗体在多个临床和生物标志物终点上均表现出显著的疗效。在一项纳入1795名患有早期AD患者的大型、随机、安慰剂对照临床试验中,经过18个月的lecanemab治疗,与安慰剂组相比,患者的临床状态恶化速度降低了27%。所有其他的临床指标也显示了相似的疗效,这得到了AD病理生物标志物显著减少或稳定的证实,其中包括血浆中磷酸化tau(P-tau181)和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的浓度降低,以及通过PET检测大脑中Aβ斑块和不溶性tau蛋白沉积的减少。到2023年年中,另一款清除淀粉样斑块的单克隆抗体donanemab的3期试验同样呈现了积极数据,同样展示出减缓具有AD早期症状患者的认知与功能下降、延缓疾病进展的功效。


大约30年前,研究人员发现,用完整的人类Aβ1-42肽为小鼠进行免疫接种能显著降低其大脑中的Aβ不溶性沉积。这一突破性发现促进了AD首个人类免疫疗法的研发,尽管该疗法因为严重的不良反应(例如脑膜炎)而被中止。但这为后续一系列针对抗淀粉样蛋白疗法的研发提供了动力,其目标是研发出比原疫苗更为安全且具有更高抗体滴度的药物。


图片来源:123RF


当前,我们已迎来阿尔茨海默病药物研发的重要转折点。这些突破得益于AD生物标志物和临床试验技术的显著进展。尽管在这个过程中我们经历了多次失败,但每一次的失败都为我们带来了宝贵的经验和新的洞见。因此,我们不应简单地将这些临床试验看作“失败”,而应视为指引我们前行、走向成功的路标。


从既往AD临床试验中汲取的核心洞见



尽管lecanemab和donanemab已被应用于临床,但AD及相关的痴呆症对公共卫生造成的负担仍在增加。这些抗Aβ疗法对于减轻这种负担所需的时间尚不明确。找到具有更大临床效益且副作用更少的治疗手段可能还需要更多时间和努力。AD的临床试验通常需要数百至数千名受试者参与,且多持续3-4年或更长时间。为此,业内高度关注如何加速更有效AD治疗方法的研发,特别是在开发抗Aβ治疗中所面临的障碍及新的技术突破。


1. 平衡毒性与疗效

AN1792是针对阿尔茨海默病的首次主动免疫治疗尝试,但由于引发脑膜脑炎的潜在不良事件而放弃。研究发现,使用变性防腐剂重新配制疫苗可能引发细胞毒性T细胞反应。然而,对高滴度疫苗反应患者的临床检测显示,随访MRI扫描中出现了临床益处趋势和脑萎缩增加。这暗示淀粉样蛋白去除可能是可行的治疗方法,但需要更安全的方法。其中,最令人担忧的不良事件是淀粉样蛋白相关的成像异常-水肿(ARIA-E),它与以往观察到的淀粉样蛋白相关的成像异常-出血事件(ARIA-H)不同。ARIA被认为是一种需要引起警惕的不良事件,并在随后的抗Aβ治疗研究中作为潜在的剂量限制性毒性被密切监测


图片来源:123RF


为降低随后临床试验中ARIA的风险,研究人员采取了各种策略,包括限制抗体剂量、开发新的抗体以降低免疫效应功能、限制已有明显血管淀粉样蛋白证据的受试者参加后续试验等。尽管新型IgG4抗体如crenezumab和solanezumab的使用取得了一定进展,但这些试验几乎没有显示出淀粉样蛋白减少或临床效果。这种缺乏疗效可能与靶向错误的Aβ类型、缺乏效应结构域来激活免疫系统进行Aβ清除等因素有关


2. 与ARIA相关的给药剂量问题

在最近的临床试验中,APOE4携带者使用较低剂量抗Aβ治疗时出现了ARIA的发生率上升。为了降低这一风险,研究人员采取了滴定lecanemab剂量的策略,并取得了良好效果。不过,aducanumab的3期试验由于中期分析指出其可能无法达到预期效果而被提前终止,虽然后续分析显示该药物可能有助于延缓疾病的进展。


针对ARIA-E的发病机制,当前仍需进行深入研究,并特别是要开发出准确的风险预测方法。已知的是抗体给药剂量及APOE基因型会对ARIA-E的风险产生影响,而且不同的斑块清除抗体间的ARIA发生率也存在差异。例如,与donanemab和aducanumab相比,lecanemab在PET上显示出的淀粉样蛋白减少幅度相似,但其ARIA-E的发生率则略为降低。这一发现对未来药物的研发及临床试验设计可能提供重要参考。


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3. 淀粉样蛋白含量变化能否作为疗效判定指标?

淀粉样蛋白PET成像对于识别抗Aβ疗法的临床相关效果具有重要指导意义。在aducanumab和donanemab的临床试验中,接受较高剂量药物治疗的患者显示出的疾病进展放缓与淀粉样斑块的减少量呈密切对应关系。进一步的回顾性分析亦表明淀粉样蛋白PET信号的减少与临床疗效之间存在显著的相关性。


4. 为AD临床试验选择合适的受试者

除了抗体的特性,临床试验的设计和实施方式的差异对于确定药物的临床效果也起到了关键作用。特别是大脑Aβ去除的时机,对于治疗效果有着决定性的影响:当患者在接受治疗时的病情过于严重,或者由于淀粉样蛋白没有被及时去除而导致基础疾病进展到更严重的状态时,治疗效果可能会受到影响。先前的抗Aβ治疗试验数据显示,如果患者的疾病进展超过了轻度痴呆阶段,淀粉样蛋白的去除对临床效果的影响是有限的。


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基于此,研究人员推测在症状发作之前更早地去除Aβ可能带来更大的治疗益处。但是,迄今为止的预防试验并未显示出明显的临床益处。这些预防试验的一个主要挑战在于,在明显的临床症状出现之前,根据临床终点进行的效果测量往往变化细微。对于散发性AD的预防试验来说,由于在无症状前期阶段认知下降的速度存在差异,因此通常需要较大的样本和长时间的随访来测量临床效果。


从lecanemab和gantenerumab的3期试验结果可以看出,lecanemab试验中受试者在疾病的进程中通常处于稍早的阶段。而gantenerumab由于其ARIA发生率较高,需要逐步调整药物剂量以降低相关风险,这延长了患者接受可能有效剂量的时间。相比之下,lecanemab和donanemab试验的受试者在疾病的早期阶段接受了相对较高的药物剂量,这可能是他们出现较好的临床反应的一个原因。


5. AD治疗的其他潜在新靶点

① Tau作为AD治疗的潜在新靶点

在阿尔茨海默病的tau蛋白和神经原纤维缠结的理论框架中,tau蛋白占据着核心位置,被认为是未来临床试验的重要焦点。有研究指出,不溶性tau病理的出现与AD的临床症状的起始紧密相关,并且可以预测患者的临床进展尽管早期的tau治疗策略并没有带来显著的临床效果,但目前一些新的疗法,如第二代抗tau单克隆抗体和针对MTBR与C端区域的活性疫苗已进入临床试验阶段。与此同时,针对tau的反义寡核苷酸(ASO)在长期研究中已展示了其持续降低脑脊液中tau蛋白浓度的潜力。如果能证明tau的减少能在阻止AD进展中带来临床上的实际益处,那无疑将成为神经疾病研究领域的一个重要里程碑。但是,如果tau减少并未显示出临床效益,深入探讨并理解其背后的原因则尤为关键


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② 其他与AD病理相关的关键蛋白

最后,研究还发现了一些可能适用于具有TDP-43共病病理的AD的新生物标记物和治疗靶点。


除了tau之外,文章还探讨了AD的病理机制,特别是与TDP-43、α-突触核蛋白相关的病变。研究表明,这些共病病理可能加剧AD的严重性并加速其进展。尽管减少Aβ和tau的水平,其他蛋白质病变(如TDP-43或Lewy小体)仍可能导致患者的临床症状持续恶化。此外,针对更普遍存在的蛋白降解或清除机制的治疗策略,例如通过逆转神经免疫衰老,可能会对多种蛋白病变产生综合性的干预效果。最后,近期的研究还发现了一些可能适用于具有TDP-43共病病理的AD的新生物标记物和治疗靶点。


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未来AD临床试验的设计策略



在文章中,作者提出了几种策略来加速开发更有效的阿尔茨海默病治疗方法。这些策略包括伞式试验(umbrella trial)和篮式试验(basket trial)。


伞式试验是一种高效的药物测试方法,可以同时测试多种疗法或组合疗法,节省时间和成本。与连续的3期临床试验相比,伞式试验可以在更短的时间内完成,受试者数量减少,节省大量成本。此外,伞式试验还可以根据研究过程中的变化进行调整,如停止无效的疗法臂或添加新的药物。这种“滚动平台”的设计使得在不停止试验的情况下继续测试新药成为可能。


篮式试验主要集中在药物研发的早期阶段,这些试验的主要目标,除了评估药物的安全性外,还包括对药物在生物标志物上所展现的药效动力学的观察与分析


篮式试验在肿瘤学中已经取得了显著的成功,它能够识别携带相同突变癌蛋白的不同癌症类型,并在统一的试验框架中对所有相关患者进行测试但在神经退行性疾病领域,由于缺乏充分的生物标志物,执行此类试验显得更为复杂。然而,鉴于AD及其他非AD神经退行性综合征与tau病理学有紧密的关系,集结AD、进行性核上性麻痹以及皮质基底节综合征等患者群体,在单一的临床试验中进行针对tau的治疗干预是可行的。虽然此类干预的效果尚未被完全证实,但在原发性和次发性tau病理学患者中,安全性和耐受性的反应存在显著差异,这或许揭示了不同tau病理学之间在其潜在病因的关键生物学特点上存在差异。


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结语



随着抗Aβ单克隆抗体lecanemab和donanemab的3期临床试验取得积极的成果,阿尔茨海默病研究达成了一个重要的里程碑,证明对于复杂的散发性神经退行性疾病,合理地开发药物是可行的。回顾过去几十年,从最初抗Aβ免疫疗法被证实在小鼠上能够减少淀粉样病变,到目前3期试验的成功,我们已积累了大量宝贵的经验和认知。


尽管这些进展值得庆祝,但我们也面临一些问题和担忧:例如,与抗Aβ治疗相关的临床效益或许只是有限,尤其是考虑到其较高的治疗费用,还有它可能仅对某些特定人群产生效果。为了研发更为有效的AD治疗手段,可能需要结合不同的治疗策略,以期达到增效或协同的效果。鉴于大多数AD临床诊断都存在AD和非AD的合并病理学状况,对于一些患者,我们还需要考虑开发针对α-突触核蛋白、TDP-43以及其他蛋白质病变的联合疗法。此外,在预防性的临床试验中,更早的介入以降低Aβ和其他病理的形成可能会获得更好的治疗效果


为了成功地开发和实施这些新的治疗策略,我们需要设计新的、更高效的临床试验,例如伞式和篮式试验。这需要从官方和社会各界获得更强大的资金支持,并加强学术界与工业界之间的伙伴合作关系,确保研究的顺利进行。阿尔茨海默病治疗的研究已步入一个新的阶段,在未来,我们期望能以更快的节奏实现更多具有临床意义的突破。


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参考资料:

[1] Boxer, Adam L, and Reisa Sperling. “Accelerating Alzheimer's therapeutic development: The past and future of clinical trials.” Cell, S0092-8674(23)01077-2. 13 Oct. 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.09.023


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