▎药明康德内容团队编辑

现今基因编辑疗法多被开发用以治疗癌症或像是镰刀状细胞贫血病（SCD）等遗传性疾病。然而，CRISPR系统其实源于细菌的抗病毒防御系统，它帮助细菌识别外来病毒携带的核酸序列，并且切断这些核酸序列，达到抑制病毒繁殖的效果。CRISPR在自然界中的作用也促使科学家思考将之应用于传染性疾病的治疗。

今日，Excision BioTherapeutics便公布一项相关试验结果，其在研CRISPR基因疗法EBT-101在首次人体试验中展现积极数据，该疗法旨在治愈人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染。分析显示，EBT-101在试验中的第一个剂量队列展现积极的安全性，详细数据公布于欧洲基因与细胞治疗学会2023年年会。

艾滋病是由于HIV病毒感染引起的严重疾病，自从20世纪80年代被首次发现以来，艾滋病迅速成为全球性的公共卫生威胁。根据联合国艾滋病规划署的数据，目前全球有3800万人感染了HIV；而40年来死于艾滋病的总人数已经达到了3300万。尽管抗逆转录病毒治疗（ART）取得了重大进展，但由于病毒将其DNA插入到宿主细胞的DNA中，抗逆转录病毒疗法无法将潜伏的病毒完全清除，因此患者必须在余生中每天服用药物以保持病毒抑制，这可能导致耐药性和其他并发症。患者一旦停药，也可能面临体内病毒水平的反弹。此外，由于HIV病毒所靶向的是介导免疫反应的细胞，因此开发有效预防艾滋病感染的疫苗是一项挑战。此类患者群体具有高度的未竟医疗需求。

EBT-101是一款潜在“first-in-class"、在患者体内进行CRISPR基因编辑的疗法，旨在通过单次静脉输注后治愈HIV感染。EBT-101采用腺相关病毒（AAV）递送CRISPR核酸酶和两个指导RNA（guide RNA）。通过靶向HIV基因组中的多个位点，EBT-101在临床前研究中被证明可以去除HIV前病毒DNA的大片段，从而使HIV无法复制。美国FDA于2023年授予EBT-101快速通道资格。

图片来源：123RF

这次所公布的EBT-101-001临床1/2期试验是一项开放标签、多中心、单剂量递增研究，旨在评估EBT-101在约9例HIV-1患者中的安全性、耐受性、生物分布和药效学，并进行初步疗效评估。这些患者接受抗逆转录病毒治疗时没有检测到病毒载量。

试验的初步分析结果如下：

• 队列A（n=3）中的所有受试者均已安全给药：初始结果表明没有观察到患者产生严重不良事件或剂量限制性毒性。尽管在前3例受试者中观察到4起可能或确认与EBT-101相关的轻度（1级）不良事件（AE），但均在未进行干预的情况下逆转。在整个队列中，静脉给药期间没有出现停药，没有输注相关反应，也没有补体介导的毒性。在3例受试者中的2例中观察到短暂和可逆的转氨酶升高。

  
  

• 4周后，每位受试者的血液中均可检测到EBT-101：在研究中评估的第一个剂量水平（9.0x10¹¹ vg/kg）下，单剂量EBT-101已实现外周暴露。没有观察到EBT-101基因载体在与男性生殖功能相关的两个组织区室中水平传播的证据。

  
  

• 数据支持将剂量递增至队列B，并进一步开发EBT-101：Excision计划在2023年第4季度将剂量递增至下一个剂量水平（3.0x 10¹² vg/kg），并在2024年提供额外的数据。