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美国FDA今日宣布，批准Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics联合开发的CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy（exagamglogene autotemcel，exa-cel）上市，用于治疗12岁及以上患有复发性血管闭塞危象的镰刀型细胞贫血病（SCD）患者。根据新闻稿，这是FDA批准的首款CRISPR基因编辑疗法。

在Casgevy用以治疗SCD的全球性临床试验中，试验达到了主要终点，即在24个月随访期内至少连续12个月无严重血管闭塞性危象（VOC）发作。共44例患者接受Casgevy治疗。在随访时间足够可评估的31例患者中，29例（93.5%）达到此指标，显示Casgevy具有一次治疗，提供功能性治愈的潜力。

▲接受Casgevy治疗的SCD患者之前报告的临床试验数据（图片来源：CRISPR Therapeutics公司官网）

在这些正在进行的研究中，迄今为止接受Casgevy治疗的97例患者的安全性特征与白消安清髓性预处理和造血干细胞移植基本一致。最常见的副作用为血小板和白细胞水平降低、口腔溃疡、恶心、肌肉骨骼疼痛、腹痛、呕吐、发热性中性粒细胞减少（发热和白细胞计数降低）、头痛和瘙痒。

▲接受Casgevy治疗患者的安全性试验数据（图片来源：CRISPR Therapeutics公司官网）

今年3月，在第三届人类基因组编辑国际峰会上，首位接受Casgevy疗法的镰状细胞贫血病患者维多利亚·格雷（Victoria Gray）女士分享了她的经历。在接受治疗近一年后，她血液中约46%的血红蛋白仍然是胎儿血红蛋白，并且在99.7%的红细胞中携带这种蛋白。此外，维多利亚的骨髓细胞活检显示，超过81%的细胞含有产生胎儿血红蛋白所需的遗传变化，这表示基因编辑过的细胞在她的体内持续存活和运作着。自从维多利亚接受移植以来，她不再需要接受输血治疗，疼痛情形也消失了。

▲Victoria Gray女士在人类基因组编辑国际峰会上演讲（Courtesy THE ROYAL SOCIETY；图片来源：参考资料[2]）

Casgevy是一款自体细胞疗法，它利用CRISPR/Cas9基因编辑系统，在体外对来自患者的造血干细胞进行改造，使血红细胞生产高水平的胎儿血红蛋白（HbF）。HbF是携带氧气的血红蛋白的一种形式，在出生时自然存在，随着婴儿的长大，血液中的血红蛋白转换为成人形式的血红蛋白。通过Casgevy治疗，可以提高HbF水平，有可能减少镰刀型细胞贫血病患者的疼痛和使人衰弱的血管闭塞性危象。此前，Casgevy曾获FDA授予治疗镰刀型细胞贫血病和输血依赖性β地中海贫血的再生医学先进疗法认定、快速通道资格、孤儿药资格和罕见儿科疾病认定，其治疗镰刀型细胞贫血病的生物制品许可申请也被授予优先审评资格。

2015年，Vertex公司和CRISPR Therapeutics达成战略研究合作，专注于利用CRISPR/Cas9发现和开发针对人类疾病潜在遗传原因的潜在新治疗方法。根据修订后的合作协议，Vertex公司正领导Casgevy的全球开发、制造和商业化。

基因编辑疗法的潜力已经得到多位专家的肯定。比如，在2020年药明康德全球论坛上，基因编辑先驱刘如谦博士曾表示，基因编辑也许会带来下一代基因疗法的突破。他说：“每一种基因编辑工具和疗法都会找到发挥空间。这些疗法各有长处和短处，无论是基因编辑，基因扩增，还是细胞疗法。这些技术也各不相同，我们的责任是尽最大的努力发挥每种技术的作用，治疗尽可能多的患者。”

▲刘如谦博士在2020药明康德全球论坛上分享关于基因编辑的洞见

根据不完全统计，目前全球有多种CRISPR基因编辑疗法处于活跃研发状态。其中，至少11种疗法已经进入临床试验阶段，这些疗法的应用范围正在从治疗遗传性疾病扩展到对慢性疾病的治疗，展现出CRISPR技术在现代医学中的巨大潜力和广泛应用前景。诺奖得主，CRISPR研究先驱Jennifer Doudna博士曾表示，“这十分令人兴奋！虽然编辑基因组的能力是一种强大的工具，但我认为我们当中没有人能想象该领域会发展得如此迅速。”

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▲全球已进入临床开发阶段、仍处于活跃状态的基因编辑疗法盘点（点击可见大图）

注：本表由药明康德内容团队根据公开资料梳理，为不完全统计，不包含基因编辑改造的CAR-T疗法，如有遗漏，欢迎补充。

在2021药明康德全球论坛中，Verve Therapeutics公司首席执行官Sekar Kathiresan博士曾表示，在过去的20年里，我们一直专注于研究和解读与疾病风险相关的基因组，未来20年人类将会为了健康而改写基因组。期待首款CRISPR基因编辑疗法的获批进一步推动这一领域的进展，造福更多患者！

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参考资料：

[1] Vertex and CRISPR Therapeutics Announce Authorization of the First CRISPR/Cas9 Gene-Edited Therapy, CASGEVY™ (exagamglogene autotemcel), by the United Kingdom MHRA for the Treatment of Sickle Cell Disease and Transfusion-Dependent Beta Thalassemia. Retrieved November 16, 2023 from https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-and-crispr-therapeutics-announce-authorization-first

[2] More than 200 people have been treated with experimental CRISPR therapies. Retrieved November 9, 2023, from https://www.technologyreview.com/2023/03/10/1069619/more-than-200-people-treated-with-experimental-crispr-therapies/

[3] Frangoul et al., (2020). CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2031054.

[4] FDA Approves First Gene Therapies to Treat Patients with Sickle Cell Disease. Retrieved December 8, 2023, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapies-treat-patients-sickle-cell-disease

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