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制药业迎来“量子春天”！——揭开亿万蓝海
光子盒研究院
在过去的五十多年里，制药行业见证了药物开发成本的指数级增长。这种增长从20世纪50年代的数千万美元增加到近年来的数十亿美元，即使在通货膨胀调整后也是如此。为了继续在满足未得到治疗的医疗需求方面取得进展，寻找改进药物开发方法的每一个可能性至关重要。
3月4日，《自然物理》杂志发表了一篇题为《量子计算机上的药物设计》的文章，将量子计算与药物设计这两个领域联系起来。
尽管量子计算机还远未成为制药行业的常规工具，但该论文探讨了将量子计算机应用于药物设计的挑战与机遇。它强调了量子技术可能彻底改变工业研究的领域，并概述了实现这一目标所需的重大发展。
量子计算机在工业中的应用，主要依赖于它们在执行准确、高效的量子化学计算方面的预期能力。计算药物发现依赖于对潜在药物在含有数千个原子的有限温度下的细胞环境中如何与其靶标相互作用的精确预测。
利用量子力学的特性，量子计算机能够有效地模拟量子系统。这一潜力激发了近年来对量子计算研究的激增。量子物理、化学和信息理论的专家群体在量子硬件和算法方面取得了显著进展。最近的发展也吸引了学术界之外的关注，促使私营和公共部门对工业应用进行投资。
这些投资的主要动机之一是量子计算机有望增强量子化学计算的能力。目前，量子计算的大部分工作集中在开发量子算法上，以解决最具挑战性的电子结构问题，这些问题可能比传统计算机计算更有优势。然而，识别具有强电子相关性的系统颇具挑战性，目前只有有限的指标可供参考。
从这个视角出发，论文探讨了量子计算机在药物发现领域当前的应用情况，并认为量子化学计算将是首个在药物设计领域产生影响的切实可行的应用。
量子算法发展的关键指标是对其计算成本的评估。这些估算定义了解决感兴趣问题所需的量子计算资源（量子比特和运行时间），为量子硬件制定了具体的工程目标，并阐明了需要改进算法的哪些方面。
目前，仅存在噪声中等尺度量子（NISQ）计算硬件，以其噪声特性和有限的量子比特数而命名。大多数NISQ算法，如变分量子特征求解（VQE），严重依赖经典优化启发式，其实际运行时间难以预估。此外，最近的研究表明，在NISQ设备上，要实现特定的误差水平，所需的测量次数与电路的深度成指数关系增长。
容错量子计算（FTQC）通过量子纠错来指数级抑制错误，但代价是大量的量子比特和运行时间。例如，模拟一个具有挑战性的经典分子，如铁钼络合物（FeMoco），可能需要大约200个逻辑（纠错）量子比特，在200万个物理量子比特中实现，这远超当前量子硬件的能力范围。
量子计算机有望在寻找分子哈密顿量的基态能量（即解决电子结构问题）方面为所有可处理的经典方法都失败的强关联系统提供显著优势。为了识别这些系统，需要满足许多条件，验证这些条件可能既严格又耗时，且严重依赖化学专业知识。
在过去20年中，已开发出几种技术来研究各种从头计算方法在何时何地会失败，并为强关联性提供指标。量子相位估计（QPE）是一种高效的解决哈密顿算子特征态和特征值问题的算法，它是许多量子计算方法的核心。
下图1展示了如何在量子计算机上为化学系统执行这些计算的例子。
在药物发现的这一阶段，计算方法在指导正确的分子设计方面极为重要，最近在计算设计方面取得了一些显著的成功。
计算化学支持药物设计的两个主要领域已经被确定：
1）药物代谢动力学特性（pharmacokinetic property）的预测（即化合物如何被吸收、分布、代谢和排出），这通常通过机器学习模型来实现，这些模型基于制药公司项目遗产的大量实验数据进行训练；
2）计算化合物与靶标的结合强度或亲和力（affinity），这是候选药物最关键的性质之一。结合亲和力相当于药物与靶标间的结合自由能，这直接决定了药物的疗效。因此，它转化为预期的人体治疗剂量，这是药物设计过程中最重要的单一参数。在化合物优化过程中，结合强度的计算必须极其精确。
然而，基于经典力场的分子动力学模拟的最新方法并不总是可靠的。目标是达到高精度（实验误差在1.0千卡/摩尔以内），因为在生理温度下，即使是1.5千卡/摩尔的偏差也会导致剂量估计出错一个数量级。在原子尺度上，一个系统可以在经典计算机上处理，但需要考虑不同大小和不同近似级别的多种方法；Box II中汇报了一些常用的方法。与力场方法相比，密度泛函理论（DFT）或耦合簇（CC）方法是基于量子力学的，可以更准确地描述分子间相互作用，但计算成本显著更高。
这些计算的其他困难来自于化合物性质的热力学特性。一个分子可以通过多种不同的方式与蛋白质结合，必须考虑不同的可访问结构形态和结合路径。我们需要确定自由能最小的构型，即统计上最常观察到的构型。
图3中以图像形式描绘了分子与蛋白质结合的过程。由于存在许多不同的构型，因此必须进行多个单点能计算（single-point calculation）。在这方面，通过自然时间演化模拟药物-靶标复合物的集合特性，直接推导出热力学性质是关键步骤。
然而，与药物设计阶段更好更快的计算（先导优化）的潜在影响相比，量子计算对这些药物设计用例的影响将是相当有限的。例如，药物合成成本通常不是非仿制药市场价格的主要驱动因素。这样做的原因是经济需要平衡大量失败的优化方案和临床试验。
此外，对于核磁共振波谱的预测，DFT等较低精度的方法已被证明在许多情况下取得了良好的结果。总之，药物设计中量子力学计算的大多数用例将受益于DFT和CC方法的加速，这些方法仍然太慢，无法在药物开发过程中得到更广泛的应用，但对于大多数系统来说，它们提供了足够好的精度。
目前，量子计算机有望加速与已知量子算法（例如量子相位估计，QPE）相关的系统的电子结构计算。例如，这可以用来更好地理解细胞色素P450的物理性质。然而，最大的影响将是超越强关联系统的单点能量计算。
在过去的30年里，无论在硬件还是算法方面，都取得了巨大的进步。尽管这些改进使我们今天拥有了令人印象深刻的量子计算能力，但要将量子计算应用于药物发现，仍需进行大量工作。
在算法方面，量子纠错是容错量子算法在空间和时间上的主要开销之一。纠错需要每个逻辑量子比特对应数千个物理量子比特，因此计算FEO基态能量需要数百万个量子比特。为了减少这些开销，需要开发更好的硬件，具有更低的错误率和更高的量子比特连接性，并进一步改进量子纠错。
另一个尚未解决的核心挑战是准备初始状态，因为QPE的运行时间直接取决于该状态。尽管运行时随着时间的推移得到了改进，但仍无法规避对初始状态和目标状态重叠的依赖。已经提出了几个启发式解决方案，但需要进一步的研究来充分了解这个问题的程度。
对于弱关联系统，一个潜在的解决方案依赖于将系统分解成更小的子系统，并在这些子系统上应用一系列QPE来保持整体重叠。
另一个重要的研究方向是降低总体计算成本，例如，通过寻找系统哈密顿的更紧凑的表示，这直接影响量子算法的运行时间。与此同时，与经典算法类似，应该有可能找到基于启发式的特定情况下的量子算法，其可扩展性比一般算法好得多。
在未来，人们可以探索在准确性和成本之间寻找平衡的新途径，例如，通过调整哈密顿模拟的数值精度或通过截断哈密顿模拟中的信息量。
在药物设计方面，尽管单点能计算可以深入了解系统的物理特性，但通常需要数十亿次单点能计算来确定热力学量。如此大量的计算，再加上其中一个量子计算的运行时间长达数天，使得在合理的时间内获得结果是不可能的，更不用说与高度优化的实验的运行时间竞争了。对热力学量进行更实际计算的潜在途径可能是在量子计算机上同时模拟一个波函数中的经典原子核和电子。人们可以设想直接在量子计算机上通过生成几何的热集合来计算热力学性质，例如自由能。此外，用量子力学方法处理原子核将有助于解释分子光谱。
从更投机的角度来看，量子机器学习算法应用于量子计算的结果，有可能预测药物代谢动力学特性。当大型量子计算机可用时，我们可能能够计算许多分子集合的波函数，并随后在这些波函数上运行量子机器学习算法。
目前的经典计算方法不能准确地描述量子系统在制药工业的相关时间，限制了量子化学在药物设计中的应用。只要计算成本低于实验成本，更精确的计算可以通过用计算机计算取代许多劳动密集型实验，从而为制药工业带来重大价值。
量子计算可以利用直接从波函数中获得特性的方法，使关键的、实验上无法获得的对化学系统的洞察成为可能。为了对制药行业产生深远的影响，量子计算机需要从更广泛的问题中受益，而不是经典计算机无法解决的少数问题。
在过去的几年里，电子结构问题的量子算法取得了重大进展，降低了计算成本，但在工业上的实际应用还需要进一步改进。此外，硬件、纠错码和算法（例如用于状态准备）的根本改进是必要的，以超越单点能计算。
我们相信，将学术界和工业界结合起来的开放研究将有助于使量子计算成为更快设计更好药物的重要工具。