《药品注册管理办法（2020修订）》配套文件《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》等文件专题性解读（二）丨大成·策析

 引言

国家药监局此前组织制定并发布的《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》（“《三个文件》”）在业内引起了广泛的关注。从法律角度，它们配合了《药品注册管理办法》（“《注册办法》”）的实施，为行业的创新与发展奠定有效基础；从实践角度，它们对医药企业药品加快上市注册程序具有非常重要的意义与价值，起到了工作指引的作用。

上一篇文章中，我们着重分析了这三个文件出台的背景、与《注册办法》的衔接与对比。本文作为系列文章的第二篇，由于考虑到《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》（“《两个文件》”）这两个文件形式与内容上的较多共性，因而在本篇文章中，我们依据《两个文件》的结构框架顺序，一并进行解读。在下一篇文章中，我们将解读最后一个文件，即《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》，并对《三个文件》出台后的行业影响予以简要分析。

《两个文件》对比

正如上一篇文章所述，《三个文件》在框架、结构上非常相似，都包括阐明了适用的范围及条件、工作程序与流程以及具体工作要求。除此之外，《两个文件》的相同点还主要体现在：

1. 都属于对首次亮相新程序的具体规定

突破性治疗药物程序、附条件批准上市程序是2020年对《注册办法》进行修订时首次提出的新程序。因而《两个文件》作为对相应程序、流程的具体细化及补充，衔接了现行规定内容并加以完善，增强了实践的可操作性，也为申请人提出相应药品注册上市申请提供具体指引。

2. 实现与国际加快上市注册程序的接轨

《两个文件》的内容与国际相关制度接轨，诸如美国、欧盟等都早已有类似的制度及实践。具体而言，美国食品药品监督管理局（“FDA”）设置的突破性疗法（Breakthrough Therapy）对应了《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》 [1] ，在认定药物需符合的条件、给予的政策支持等方面均存在一定的相似性。

据统计，2012年至2019年FDA共计授予约340项突破性疗法，其中150项已获批上市，获批概率约为45% [2] 。可以说，药物申请突破性疗法的，意味着药物研发的最新突破。毫无疑问，在中国试行突破性治疗药物程序以及附条件批准程序以后，也将会极大的促进具有临床优势药物的上市进程，进一步满足重大疾病的临床治疗需求。

3. 上线新系统，开通电子提交通道

为配合《两个文件》的实施，国家药品监督管理局药物审评中心（“药审中心”）已经于2020年7月份正式上线了“突破性治疗药程序申请系统”和新版的“优先审评审批申请系统”（“系统”），开通了电子提交渠道 [3] ，便于申请人信息的及时传递与沟通交流。

正如我们在第一篇文章所提及的，自《两个文件》试行以来，目前已经有两款药物通过系统向国家药监局递交了突破性疗法标签申请。在2020年8月5日，药审中心官网公布了首个拟突破性治疗药物，为南京传奇生物的LCAR-B38M CAR-T细胞自体回输制剂，而该款药物已经获得了FDA授予的突破性疗法认定。此次该产品拟纳入突破性治疗药物名单，意味着它有机会进一步通过附条件批准上市等快速通道加速获批、上市。事实上，中国已有多款药物获得FDA突破性疗法资格，例如泽布替尼，LCAR-B38M，Debio 1143等。相信此次首个申请成功的公示，会鼓励并推动更多类似已获得FDA突破性疗法资格的药物申请我国的突破性治疗药物程序，从而加快此类药物在我国上市的步伐。

适用范围（或条件）

(一)  突破性治疗药物审评适用范围及条件

1. 适用范围

相比较《注册办法》，《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》文件在适用范围方面增加了对申请人申请突破性治疗药物程序的阶段的限制，即申请人通常应当在Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段，不晚于Ⅲ期临床试验开展前进行申请 [4]。

该规定符合我国临床试验的特点，并使突破性治疗药物申请人得以最大化的享受到政策福利，同时提高药审中心的工作效率。突破性药物申请针对的是在药物临床试验期间存在的极具创新及临床优势的创新药或改良型新药，对符合申请要求的药物，药审中心会优先配置资源并开展临床试验研制指导。而药物临床试验一共有Ⅳ期，Ⅲ期临床试验是药品上市前的最后一道关口，目的是为了确证药物的安全性和有效性，为最终的药品注册申请提供充分依据。如果在Ⅲ期临床试验及之后申请，鉴于药企对该药物的研发已近尾声，因而可能存在纠错成本过高、不利于药审中心的指导意见发挥其应有的功能与价值。

2. 适用条件

临床试验期间，药物申请突破性治疗药物审评的适用条件具有同时满足、层层递进的特点，具体可参见下图。

(二)  药品附条件批准上市申请审评审批的适用条件

申请附条件批准上市的药物适用条件在《注册办法》中已经规定了三个情形 [5] 。相较于申请突破性治疗药物，申请附条件批准上市的药物本身的标准较低，不需要具备特别显著的创新性或改良性，但需具备满足应急性和公共利益性。同时，在《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》中也指明适用条件可以参考《药品附条件批准上市技术指导原则》中规定的附条件批准的情形和条件，因而在该文件中无需对此作出过于严苛的规定或重复制定标准、范围与条件。

由此，相较于突破性药物审评的适用条件，《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》未就应提出申请的阶段等作出规定，仅就部分药品的提出主体、部分药品的界定标准作出补充，即 [6] ：

工作程序

《两个文件》的工作程序阐述了完整的药品申请流程，给予申请人与药审中心清晰指导。值得注意的是，两个文件都包含需要与药审中心沟通交流的环节。在对突破性治疗药物进行审评时，药审中心为了加强指导并促进药物研发，会在临床试验指导中对纳入突破性治疗药物程序的药物优先配置资源进行沟通交流。临床试验期间的沟通交流包括首次沟通交流、因重大安全性问题/重大技术问题而召开的会议、药物临床试验关键阶段会议以及一般性技术问题咨询等 [7] ；而对药品附条件批准上市申请进行审评审批时，申请人在可以提出申请前至少需要与药审中心进行两次交流，即早期沟通交流与上市申请前的沟通交流。

可见，《两个文件》的沟通交流环节在申请程序中都起着举足轻重的地位。作为申请人的药企有必要加以特别关注，建议可考虑设置专业人员岗位或在企业中成立相关部门专门负责申请材料准备以及与药审中心的对接交流。

(一)  突破性治疗药物审评工作程序

(二)  药品附条件批准上市申请审评审批工作程序

工作要求

《两个文件》的最后一部分均为工作要求。该部分作用主要是为《两个文件》中未作规范的，但在其他相关管理规范或管理办法的文件中已存在完善规定的内容提供寻找依据的路径，申请人可以由此了解与药审中心沟通交流时限的规定以及并就申请人和药审中心需注意的一些重要事项作出提醒。

总结

《两个文件》在结构框架以及内容安排上都存在很多相同之处，都以临床价值为导向，以促进、加快创新药的研发与上市为目标。在程序上，它们存在连接关系，即申请人拟申请突破性治疗药物的，可在Ⅰ、Ⅱ期临床试验期间进行申请并开始与药审中心全流程沟通，加速研发过程。在Ⅱ期临床试验结束后，依据所获得的临床数据，向药审中心提出附条件批准，同时可提出优先审评审批申请。因而，药品最快可在Ⅱ期结束后提交新药申请(“NDA”)，130个工作日完成审批获批上市，境外上市境内未上市的罕见病药物可70日完成审批。

《两个文件》也与此次应对COVID-19时各地药监局颁布的应急审批相关文件中强调的及时沟通、实施附条件审批等内容不谋而合：如，《上海市药品监督管理局关于对新型冠状病毒肺炎疫情防控用医疗机构制剂实施应急审批的通告》在应急审批措施中规定了“实施附条件审批” [8] ，再如，北京市药监局发布的《关于促进疫情防控用药品和医疗器械产品研发及审评审批相关工作的通知》指出要对相关药物品种指派专人综合协调、加强对申请人的服务与指导 [9] 。这不仅已能够证明《两个文件》落实的具体范围及程序在实践中具有重大意义，也使我们有理由相信在日后新药的审评审批中，《两个文件》会发挥更大的效率价值。

有关最后一份文件《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》的解读以及《三个文件》出台后对医药行业的重要影响，我们将在第三篇文章中予以详细展开。

[1] 参见：https://med.sina.com/article_detail_103_2_49143.html。

[2] 参见：https://med.sina.com/article_detail_103_2_86274.html。

[3] 参见：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=8cfd587e8cce5f5b。

[4] 《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》中“（一）适用范围”。

[5] 《注册办法》第63条，药物临床试验期间，符合以下情形的药品，可以申请附条件批准：（1）治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的；（2）公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的；（3）应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的。

[6] 《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》中“一、适用条件”。

[7]《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》“二、工作程序”中第4条。

[8] 参见：http://yjj.sh.gov.cn/zx-yp/20200217/6efd6629e3a84bf0af8f858f90cf5e27.html。

[9] 参见：http://yjj.beijing.gov.cn/yjj/zwgk20/zcwj24/tz7/1692476/index.html。

作者简介

沈   涛

大成上海　合伙人

专业领域：争议解决、保险、生命科学与医药、公司与并购

电子邮箱：tao.shen@dentons.cn

刘婷婷

大成上海　律　师

专业领域：争议解决、保险、生命科学与医药、公司与并购

电子邮箱：tina.liu@dentons.cn

* 实习生季辰妍对本文亦有贡献