《药品注册管理办法（2020修订）》配套文件《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》等文件专题性解读（三）丨大成·策析

引言

就国家药品监督管理局（“药监局”）此前组织制定并发布的《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》（“《三个文件》”），我们已在系列文章的第二篇中对《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》（“《两个文件》”）予以一并解读。本文作为系列文章的最后一篇，将对《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》（“《优先审评审批工作程序》”）进行具体解读，并对《三个文件》出台后的行业影响予以简要分析。

《优先审评审批工作程序》立法背景

(一)  立法时间线

2016年2月26日，原食药监总局发布《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》，为解决药品注册申请积压的矛盾，改变了以往按递交申请事件顺序排队的所谓“公平”原则，确定了“优先审评审批”制度的正式落实。

2017年12月，在此基础上，原食药监总局又发布了《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》，从解决申请积压问题转而间接鼓励、促进药物创新与研发。根据数据显示，2019年药审中心将253件（按通用名计139个品种）药物注册申请纳入优先审评程序 [1] ，同时批准53个新药，其中有33款药品通过优先审评审批通道加速获批上市，占获批新药数量的62.3% [2] 。

2020年7月1日，《药品注册管理办法》（“《注册办法》”）正式施行，首次将药品上市许可的优先审评审批程序制度纳入到国家部门规章之中。

(二)  与《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》对比

前述《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》具有概括性，是对药品研发到上市过程中所有可实行优先审评审批程序的规定，而《优先审评审批工作程序》是紧密结合目前疫情所需，更具针对性，主要以满足临床需求为价值导向。通过比较，可以发现《优先审评审批工作程序》与《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》的区别主要体现在以下几个方面：

由上可知，《优先审评审批工作程序》落实优先审评审批的具体实践，一定程度上放宽了适用范围且细致规定了工作程序，由此，在该文件发布之日同时起废止《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》。

《优先审评审批工作程序》

适用范围及条件

(一)  适用范围

《优先审评审批工作程序》与《注册办法》在适用范围方面基本保持一致，仅在《优先审评审批工作程序》适用范围最后一条规定了兜底条款 [3] ，这也是首次在《三个文件》的适用条件中出现明确的兜底条款，主要是因为：

首先，通常而言，申请上市优先审评审批的药品已经满足了上市许可的条件，即使适当放宽适用范围，纳入兜底条款也不会影响到药品的安全性、有效性等发生在药物研发过程中的问题。

其次，兜底条款的设置可适应社会疾病发展需要，可以依据该条款及时应对国家可能出现的突发状况或紧急事件。

最后，药品技术研发不断更新，为解决因技术进步导致的认知改变，可能后续存在将原本不属于适用范围的药品纳入其中。

(二)  适用条件

《优先审评审批工作程序》中详细列举了申请适用优先审评审批程序在适用条件上应当满足的条件，是基于适用范围作出的进一步阐释和明确。

其中值得特别注意的是，临床急需的短缺药品应当属于已经列入了《国家短缺药品清单》的品种，但截至2020年8月24日，尚未公布正式的《国家短缺药品清单》，而2020年4月20日国家卫健委等13部门联合发布的《国家短缺药品清单管理办法（试行）》也仍处于试行阶段。此外，防止罕见病的创新药和改良型新药也可以申请上市优先审评审批。目前罕见病目录中只有2018年5月11日公布的第一批121个病种 [4] ，但一直开通接收各相关方申请将目录外疾病纳入罕见病目录的通道。因此，申请人应密切关注上述内容是否出现更新，根据最新文件作出相应调整。

《优先审评审批工作程序》

工作程序

《优先审评审批工作程序》同样阐述了完整的药品申请流程，给予申请人和药审中心实践中的工作指导。需要注意的是，该工作程序中包括至少一次申请人与药审中心的沟通交流环节 [5] ，并根据沟通交流的结果决定是否要进行申报与提出申请。同时，在药品已经被纳入到优先审评审批程序中，并处于审评过程中时，申请人可以通过药审中心网站提出补充提交技术资料的沟通交流申请。经沟通交流确认，申请人可以按要求提交相应技术资料，审评时限不延长 [6] 。但后者的沟通交流申请并非强制性，仅申请人认为确有必要时提出。

同时，由于《优先审评审批工作程序》是有关上市许可申请的工作程序规定，较《两个文件》，特别指出了其中一种特殊类别的药品，即已列入国家药监局《临床急需境外新药名单》的临床急需境外已上市境内未上市的罕见病药品。据统计，国家药监局分别在2018年11月1日、2019年3月28日发布第一批和第二批临床急需境外新要名单的通知，公布遴选出的总计78个临床急需境外新药，主要关注的是近年来已经在美国、欧盟或日本批准上市而我国尚未上市的罕见病治疗新药 [7] 。考虑这类药品已在境外上市，安全性基本有所保障，同时为了促进这类药品尽快在我国临床中使用，满足患者治疗用药需求，《优先审评审批工作程序》对该类药品作出了优先于其他药品类别的规定，整体程序趋简。

全流程的工作程序可参照下图：

《优先审评审批工作程序》

工作要求

《优先审评审批工作程序》的最后一部分为工作要求。与《两个文件》相似，该部分作用也是为文件中一些规定提供寻找其他依据的路径未作规范；但在其他相关管理规范或管理办法的文件中已存在完善规定的内容提供寻找依据的路径，申请人可以由此了解与药审中心沟通交流时限的规定以及并就申请人和药审中心需注意的一些重要事项作出提醒。

值得注意的是，在提醒注意事项中，《优先审评审批工作程序》是在《三个文件》中首次特别指出并强调材料的真实性，并写明若申报资料存在虚假等问题，将会依据《注册办法》相关规定办理。而根据《注册办法》法律责任章第111条的规定， 在药品注册过程中，若提供虚假的资料或者采取其他手段骗取药品注册许可的，应按照《药品管理法（2019修订）》相关规定处理。即，根据《药品管理法（2019修订）》第123条，不仅会撤销相关许可，处“10年内不受理其相应申请”的资格罚，还并处50- 500万元的财产罚；情节严重的，实施双罚制，即对法定代表人等相关责任人员，处以罚款，10年内禁止从事药品生产经营活动，并可由公安机关处5-15日的拘留 [8] 。

可见，《优先审评审批工作程序》中该条规定与《注册办法》《药品管理法（2019修订）》确定的法律责任与监管趋势形成了衔接，与立法者“宽进严出”的思路保持一致。具体而言，即适当放松事前审评审批要求，但若在事后发现申请人是通过数据造假等违法违规行为获得的上市优先审评审批资格，将会受到严厉的处罚。该条规定也呼应了《药品管理法（2019修订）》所秉持的“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责”的管理原则，以守住药品上市的最后一道安全防线。

《三个文件》对医药行业的影响

(一)  实现与国际加快上市注册程序的接轨

正如前述，《三个文件》内容与国际相关制度接轨，美国、欧盟等也就有类似的制度及实践。其中，有关突破性治疗药物程序与美国食品药品监督管理局（“FDA”）设置的突破性疗法（Breakthrough Therapy）的对应关系，可参考系列文章第二篇的内容。而药品上市许可优先审评审批工作程序，则与FDA设置的优先审评（Priority Review）有一定相似之处。

相比较，药品上市许可优先审评审批工作程序与美国优先审评制度仅在审评时限上存在较大差异，前者区分药品类别，分别规定为130日与70日，后者限定为6个月。此外，根据现有数据，FDA在2017年共批准46个创新药，其中28个被指定为优先审评（占比61%）。而我国在2019年的对应数据也达到了62.3%。且截至目前，2020年累计有140个受理号（84个品种）获优先审评资格，因受COVID-19的影响，2020年4至6月，药物审评速度稍有减缓，现疫情基本得到控制，7月审评效率提升，有20个受理号12个品种被纳入优先审评 [10] 。这不仅因为该程序在我国设立较早、较为成熟，更因为我国对药品上市许可优先审评审批程序十分重视并予以严格执行。

(二)  为优化药品注册提供工作指引

为了应对本次COVID-19，目前我国对新冠疫苗的研发正在稳步进行过程中，如何既能够保证疫苗的安全性和有效性，又能尽快推动其进行临床试验与上市申请，并进入临床使用，为药监部门所需考虑的核心问题之一。而《三个文件》的及时出台，优化了注册管理的工作流程，对不同类型的药品上市注册快通道所适用的范围、条件及审评审批时限、具体要求等内容都进行了清晰的阐释。《三个文件》不仅为COVID-19，更是为以后可能面对的，诸如COVID-19这类突发性、尚无有效防治手段并且严重危害到人类生存的流行性疾病，从法律和政策的角度提供满足临床需求以及加快药物创新、研发与上市的有效指引。

(三)  强化药企和监管部门的交流沟通

《三个文件》都十分注重申请人与监管部门的沟通与交流，并将其作为申请程序中的一个环节加以规定，体现出了“服务型”政府的管理理念。

从申请人角度，强化交流沟通可以使他们与药审中心建立更紧密的联系。相较于以往，此举不仅会节省很多时间成本，也可以使申请人提前明确相关规定、初步评估是否达到了审评条件，以及可以听取药审中心有效的指导意见等。同时也能够及时获得反馈，提高新药审批效率。

随着监管部门对交流沟通的重视，随之而来的就是作为申请人的药企应如何根据政策的变化改变企业的相应机制，以形成呼应。正如在第二篇文章中提及的，我们认为药企有必要对此加以特别、持续的关注，除了完成临床试验等研发相关工作，建议可考虑设置专业人员岗位或在企业中成立相关部门专门负责申请材料准备以及与药审中心的对接交流。

(四)  强调医药行业自律

虽然监管部门整体大幅度降低了药品注册事前审批的条件，放宽了准入门槛，但恪守药品安全底线不仅对药企的前景与发展至关重要，也是监管的重心。自2015年“7.22药物临床试验数据自查核查事件”以来，监管部门先后发布《关于8家企业11个药品注册申请不予批准的公告》（2015年第229号）《关于14家企业13个药品注册申请不予批准的公告》（2015年第260号）《关于7家企业6个药品注册申请不予批准的公告》（2016年第92号），对注册数据造假企业的申请不予批准，并持续加大对注册数据合规的监管力度。

尽管根据前文所述，《优先审评审批工作程序》是《三个文件》中首个明确提出应当确保提交材料真实性的，但无论是根据另《两个文件》中条文的语义 [11] ，亦或根据《注册办法》《药品管理法（2019修订）》中法律责任章的相应条款 [12] ，还是从诚实守信的医药行业道德准则角度出发，药企都应当秉持自律自觉，保证提交的材料、数据、证明、文件等不存在任何虚假、伪造的情形，否则应当承担相应的法律责任。

总结

《三个文件》的发布为药物的创新研发、加速上市提供了清晰的指导，对整个医药行业的发展有着重要影响与意义。仅对于药企而言，《三个文件》为申请人提出相应药品注册上市申请增强了实践中的可操作性，并提供了非常明确的工作指引，如根据这《三个文件》，药品最快可在Ⅱ期临床试验结束后提交新药申请，130个工作日完成审批获批上市，境外上市境内未上市的罕见病药物可在70日完成审批。

然而正如前文所述，药企也需要针对《三个文件》的具体规定作出相应的部门或工作任务调整，如重视与药审中心的沟通交流情况，以及时刻关注是否存在相应适用范围和适用条件的更新，保证提交药物研究数据的真实性，以促使《三个文件》真正成为药企对应药品快速上市的有利法律条件。

[1] 参见：http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=68f4ec5a567a9c9a。

[2] 参见：https://www.sohu.com/a/393034852_387211。

[3] 《优先审评审批工作程序》中“一、适用范围”第6条，符合国家药品监督管理局规定其他优先审评审批的情形也可以适用该程序。

[4] 参见：http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s3594/201806/ecf812371c2045ec9e6290a2ae71a677.shtml。

[5] 《优先审评审批工作程序》中“三、工作程序”第1条，申请人在提出药品上市许可申请前，应当与药审中心通过沟通交流，探讨现有研究数据是否满足药品上市许可审查要求以及是否符合优先审评审批程序纳入条件等。

[6] 《优先审评审批工作程序》中“三、工作程序”第8条。

[7] 参见：https://med.sina.com/article_detail_103_2_63812.html。

[8] 《药品管理法（2019修订）》第123条，提供虚假的证明、数据、资料、样品或者采取其他手段骗取药品注册等许可的，撤销相关许可，十年内不受理其相应申请，并处五十万元以上五百万元以下的罚款；情节严重的，对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，处二万元以上二十万元以下的罚款，十年内禁止从事药品生产经营活动，并可以由公安机关处五日以上十五日以下的拘留。

[9] 参见：https://www.fda.gov/patients/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review/priority-review。

[10] 参见：https://xueqiu.com/9517383519/155759776。

[11] 如：《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》中“三、工作要求”第2条，申请人在提交附条件批准上市申请前，申报材料应当符合相关的技术指导原则及受理要求，并做好接受药品注册核查、检验的准备工作。

[12] 参见前注8。

作者简介

沈   涛

大成上海　合伙人

专业领域：争议解决、保险、生命科学与医药、公司与并购

电子邮箱：tao.shen@dentons.cn

刘婷婷

大成上海　律　师

专业领域：争议解决、保险、生命科学与医药、公司与并购

电子邮箱：tina.liu@dentons.cn

* 实习生季辰妍对本文亦有贡献