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厉害了!同济这个团队一月内三发国际顶刊
早期胚胎发育最初阶段是卵母细胞通过受精作用形成受精卵。受精作用触发卵母细胞中存储的核糖核酸与蛋白质等被降解,而合子基因组被激活(zygotic genome activation, ZGA),这一过程也被称为母源-合子转变(maternal-to-zygotic transition, MZT)过程。母源-合子转变过程中存在蛋白质组、组蛋白表观修饰组、DNA甲基化组和转录组等多层级的重编程。其中转录组随着单细胞测序技术的发展,近年取得了很多重要成果,但其中RNA上的修饰分布与调控机制因为技术发展的限制,依然存在大量研究空白。
生物体内,遗传信息储存在DNA中,通过转录作用生成RNA也即转录本,其中一些转录本会直接翻译形成蛋白质发挥功能(编码RNA/转录本),也有很多转录本以RNA形式参与细胞内的调控功能(非编码RNA/转录本)。其中RNA上的化学修饰,被认为是很多RNA层面调控实现的基础。目前已发现的RNA化学修饰有200多种,其中N6-甲基腺嘌呤(m6A)是真核生物mRNA上丰度最高的修饰,被认为广泛参与RNA的剪接、转运、降解、翻译、相分离等过程的调控。RNA上m6A修饰的建立依赖于甲基转移酶蛋白复合物,包括METTL3、METTL14、METTL16、WTAP和KIAA1429等。研究发现这些蛋白如果缺乏会引发小鼠胚胎干细胞分化,卵子发生和早期胚胎发育等方面的异常。但是传统的m6A修饰的测序技术需要大量RNA作为原料,而小鼠早期胚胎材料十分稀少,所以对于小鼠等哺乳动物在早期胚胎发育过程中的m6A修饰组学动态检测一直缺乏,限制了相关机制研究的开展。
图1. m6A 在母源-合子转变过程中的分布与富集
图2. m6A调控小鼠母源-合子转变模式图
高绍荣介绍,团队利用高通量测序法首次绘制了小鼠早期胚胎发育过程中转录本上m6A修饰的动态图谱,并证实了母源的转座子MTA和2-细胞时期转座子MERVL具有高度的m6A修饰富集。研究进一步发现m6A修饰分别维持了卵母细胞中母源RNA的稳定性,以及受精后短暂表达的转录本的及时降解。m6A修饰在卵母细胞和合子基因激活阶段不同的调控功能体现了生命初始阶段调控的复杂性,并为进一步探究生命调控奥秘开辟了全新视域。
论文第一作者是同济大学博士后吴悠、徐小翠,以及南京医科大学齐美杰博士,高绍荣、高亚威、沈彬是本文的共同通讯作者。浙江大学附属妇产科医院的陈川博士、北京大学伊成器教授、芝加哥大学向俊鸿博士、山东大学生殖医学研究中心刘洪彬教授等也参与了此项工作。该研究得到了科技部、国家自然科学基金委以及上海市科委等项目的支持。
据悉,研究团队致力于解析小鼠早期胚胎及植入后胚胎发育以及胚胎干细胞中的m6A调控作用,近期还阐明了FTO基因通过调控LINE1 RNA的m6A修饰调控核表观与发育(2022年5月5日在《science》杂志在线发表),YTHDC1调控早期胚胎及胚胎干细胞中LINE1 RNA功能等多项重要机制。
高绍荣团队一直致力于解析小鼠早期胚胎发育与细胞重编程中的表观调控机制。今年4月28日,团队与生命科学与技术学院张勇团队合作在《自然·细胞生物学》(Nature Cell Biology)上在线发表了题为《等位基因特异性H3K9me3和DNA甲基化共同标记的富含双核甘酸(CPG)区域作为着床前胚胎中潜在的印迹控制区域》的论文,报道了小鼠植入前胚胎发育过程的一项研究成果。今年5月5日,团队与芝加哥大学何川团队合作在《科学》(Science)上在线发表题为《FTO在mESCs和小鼠发育中介导LINE1 m6A去甲基化和染色质调节》的论文,阐明了FTO基因通过调控LINE1 RNA的m6A修饰调控核表观与发育的分子机制。
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来源:生命科学与技术学院