结构蛋白质组学引领药物设计新方向，克服阿尔茨海默指日可待？

近期，两名来自 Skoltech 和麦吉尔大学的研究人员在《化学评论》杂志上发表了一篇关于结构蛋白质组学这一富有前景研究领域的综述。这个领域结合了蛋白质化学和质谱分析技术，是一种可以根据精确的质量来鉴定物质化学成份的先进的分析方法。它的最终目标是精确解析目标蛋白质的结构，在分子水平上理解像阿尔茨海默氏症这样疾病的致病机理，从而更加高效快捷地预测对抗多种疾病的候选药物分子。

这一方法的最终目标是精确解析目标蛋白质的结构，在分子水平上理解像阿尔茨海默氏症这样疾病的致病机理，从而更加高效快捷地预测对抗多种疾病的候选药物分子 | pxhere

结构蛋白质组学涉及蛋白质结构和与其他蛋白质的相互作用与识别，包括抗体或药物分子在蛋白质上的结合位点。如今，蛋白质分子表面修饰、限制性蛋白水解、氢-氘交换和交联等一系列的技术为结构蛋白质组学提供了重要的参考数据，为辅助解析蛋白质结构提供了更多的可能性。

“在某种情况下，两种蛋白质的结合可能会对健康产生严重的影响。这时候则需要防止这种情况的发生。例如，这一过程常见于某些癌症中。”研究的共同作者、Skoltech 客座教授 Christoph Borchers 评论道。

除了确定蛋白质相互作用位点，结构蛋白质组学的另一个重要研究方向是探索构象变化所带来的影响。这指的是蛋白质在不改变其化学构成的条件下，仅通过改变其折叠形状的方式产生不同的空间结构。研究人员通过研究构象的变化找出暴露出的蛋白质相互作用位点，从而应用于它们与药物分子或其他蛋白质的相互作用中。

“比如说，由于某种原因，你的体内发生了一些‘不健康’的变化，”Borchers 解释道，“突然之间，一种相互作用发生在你体内，紧接着蛋白质开始聚集并开始形成纤维斑块，这就是阿尔茨海默氏症和帕金森氏症所经历的过程。我们需要知道这种病理形态变化是什么样子的，以及由此产生的聚合物的结构。”

“人工智能在这个领域意义重大。虽然它不能阐述一切，但它确实提供了很大的帮助。我们可以在理解构象变化及其在神经退行性疾病中的作用方面获得巨大帮助，例如，通过结合蛋白质化学、分子模型和人工智能，”该研究的共同作者Evgeniy Petrotchenko补充道。他还认为这可能是结构蛋白质组学最大的应用前景。

通过多结构蛋白质组学约束引导的离散分子动力学模拟 (SP-DMD) 确定蛋白质结构的工作流程 | 参考文献[1]

 “的确，人们的平均寿命在提高，但他们仍然面临癌症，或神经退行性疾病，或心血管疾病的难题，”Borchers 补充道。同时，他还指出，90% 的新型抗癌药物都是抗体，而结构蛋白质组学也可以确定蛋白质与抗体之间的相互作用。

“这是一个非常令人兴奋的领域，”研究人员说，“我们研究结构蛋白质组学已经将近30年了，并且已经在开发软件包方面取得了很大进展，这些软件可以用来破译传统结构分析工具，如 X光散射技术、核磁共振或电子显微镜，无法破译的动态变化。我们还开发了一系列辅助的方法: 交联研究、氢-氘交换等。”

结构蛋白质组学的另一个特点是它的操作规模。假设有一种药物，你需要描述它的作用机制: 它到底与目标蛋白在哪里结合？(事实上，蛋白质是绝大多数药物的目标分子。)蛋白质的功能是由其结构决定的，而结构蛋白质组学可以确定不只一个蛋白质的结构，而且可以确定多个同时相互作用的蛋白质的结构。“这指的是一次观察数百个蛋白质-蛋白质的相互作用，甚至整个蛋白质网络。这是其他技术无法做到的，”Borchers 解释道，“就像管弦乐队一样，你必须考虑整体效果。”

结构蛋白质组学是 Skoltech 目前正在展开研究的领域之一。11月，该研究所举办了第十届结构蛋白质组学研讨会，这是一个由Borchers和Petrotchenko以及 Skoltech 的Evgeny Nikolaev每年组织的线上国际交流活动。

参考文献

[1] Petrotchenko E V, Borchers C H. Protein Chemistry Combined with Mass Spectrometry for Protein Structure Determination[J]. Chemical Reviews, 2021.

[2] https://www.eurekalert.org/news-releases/941468

编译：赵一鹤

编辑：酥鱼

排版：尹宁流

研究团队

通讯作者 Christoph H. Borchers：毕业于德国康斯坦茨大学。在美国北卡罗来纳州 NIEHS/NIH/RTP 进行博士后培训和工作后，成为杜克-北卡罗来纳大学蛋白质组学研究所的主任，并在北卡罗来纳州教堂山的北卡罗来纳大学医学院担任教职。随后，他成为加拿大不列颠哥伦比亚省维多利亚大学生物化学和微生物学系教授和维多利亚大学基因组 BC 蛋白质组学中心主任，并担任 Rix BC 生物医学和环境蛋白质组学领导主席。他目前是麦吉尔大学戴维斯夫人研究所 Gerald Bronfman 肿瘤学系的教授，也是西格尔癌症蛋白质组学中心的主任。同时担任俄罗斯莫斯科斯科尔科沃科技学院计算和数据密集型科学与工程中心的客座教授。Borchers 博士的专长包括改进、开发和应用基于质谱的蛋白质组学和代谢组学技术，主要关注用于临床诊断的定量蛋白质组学和代谢组学技术。Borchers 博士目前是加拿大健康科学院的成员，在蛋白质组学和代谢组学方面发表了 300 多篇论文。

*Email: christoph.borchers@mcgill.ca

第一作者 Evgeniy V. Petrotchenko：在俄罗斯第二莫斯科医学院获得医学博士学位并在白俄罗斯国家科学院生物有机化学研究所取得生物有机化学博士。曾在美国北卡罗来纳州三角研究园的美国国立卫生研究院国家环境健康科学研究所和北卡罗来纳大学教堂山分校进行博士后研究。他曾在维多利亚大学领导结构蛋白质组学小组。现任加拿大魁北克省蒙特利尔麦吉尔大学戴维斯夫人研究所西格尔癌症蛋白质组学中心副主任。

课题组主页 https://www.mcgill.ca/translational-research-cancer/christoph-borchers

论文信息

发布期刊 《化学评论》 Chemical Reviews

发表时间    2021年12月30日

论文标题 Protein Chemistry Combined with Mass Spectrometry for Protein Structure Determination

（DOI：https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00302）

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