海外AI赋能生物医药公司鉴赏（三）——量产13个分子的合成生物学鼻祖Amyris
今年我把护肤品全部换成的Amyris的Biossance，功能性远超各大品牌。还海淘了一瓶他的合成生物学生产CBG（一种大麻素）+角鲨烷的，哪里长痘涂上去基本一两天就好，还有朋友滑雪鼻子冻伤，涂个一两天就消肿。短短三年时间，biossance已经成为了北美丝芙兰霸榜的产品。
不要以为合成生物学还距离我们很远，合成生物学已经渗透到了我们的生活中，无论是吃的代糖，维生素，还是食品饮料，化妆品里的功能性添加物，香料等等，都已经近在咫尺。Amyris用生物合成的方法生产的13个小分子，已经触及全球3亿消费者。
Amyris是一个非常值得尊重的合成生物学公司，也是全球唯一个量产了13个分子的公司。并且与其他合成生物学公司不同的是，除了第一个分子青蒿素的研发用了40个月之外，其他产品从研发到上市的平均时间都不到1年。和其他，比如Ginkgo，ZY等公司相比，不得不说这种新产品只要不到一年时间的开发速度，是Amyris独有的。
为什么别的合成生物学公司一个产品要develop3-4年时间，但是Amyris除了第一个产品以外，后续产品的开发时间会大幅缩短呢？这就要说到合成生物学的商业模式问题，合成生物学虽然在美国已经发展了10多年，但是仍然在初级阶段。由于下游产品非常多样化，导致了从代谢通路设计，底盘生物开发到分离纯化，到最后形成最终产品的过程都有巨大差异。这和医药领域非常不同，药物的CDMO，虽然也涉及工艺开发，但是有很多可以共用的部分，开发新产品的marginal cost非常低。但是合成生物学则不同，让酿酒酵母生产酒，让酿酒酵母生产紫杉醇，和让酿酒酵母生产胶原蛋白是没有什么可以共用的部分了。
于是，合成生物学的公司，如果要形成平台，只有可能是两种模式。第一种，就是不做产品，只提供高通量的实验服务，建立library，就在货架上卖耗材。另外一种，就是可以量产某一种中间体，这种中间体能够在下游的一两步反应后，就获得想要的产品。那么实际上每次开发的部分就只剩下下游一两步反应的工艺，也未必需要执着于用生物法去生产了。
Amyris就是第二种。
用酿酒酵母生产萜类化合物，Amyris做到了高效量产FPP，能做到多少呢？应该是可以做到900mg/L（这个只是听说，没有实际数据）。于是，下游可以拓展的东西就很多了，法尼烯，航空燃油，青蒿素，角鲨烷，龙涎香，或者改一改酵母做GPP 再往下面做大麻素的各种衍生物，可能性都很多。
至于量产这些东西的成本，生物法生产的，已经远低于动物或者植物提取。Biossance一瓶100ml的角鲨烷只要300rmb不到，但是HeBa一瓶15ml的就要150rmb。更有意义的是，例如CBD一类的大麻素，有很高的药用价值，不管是抗炎还是精神镇定，但是苦于种植难以监管，和难以处置有致幻和成瘾成分的THC，一直无法从联合国毒品清单里提出。生物法生产CBD能够完全避免共产THC的尴尬。
别看不起量产，量产和形成最终产品是合成生物学里最重要和最容易失败的部分。合成生物学领域，几乎所有的失败都来源于量产。其实不能量产的原因很多，最根本的原因是，人家这个地盘生物的基因组，进化到现在这个样子，不是为了你能量产这些东西准备的，实验室的量都没问题，但是一旦到了生产阶段一定会遇到各种问题，常见的，比如底盘生物的基因组的变异，某些代谢通路上的蛋白传几代就不表达了，二氧化碳和高强度光照的解决方案的缺乏等等。能解决产业化的问题，才是真正做出来，小试中试都不能算做出来。
那么，Amyris除了围绕着FPP发展下游以外，还有什么秘诀，能够让他快速实验和改造菌种呢？基本上，Amyris和其他一些优秀的合成生物学公司都是围绕以下几个步骤来的：
1）确定目标分子，代谢路径：如果是做非蛋白类的产品，第一步要找到合适的代谢路径。找代谢路径的时候，既要考虑上下游的反应条件合适，催化效率合适，副产物不能相互抑制之类，还要考虑到量产的可能性。所以，产业经验就在于，在第一步就应该考虑好量产的问题，而不是到了之后才回过头来重新改代谢通路，修改底盘生物。Amyris在过去10年积累了大量的代谢通路数据，做了一个通路数据库，用于寻找分子的可能代谢通路。这个特别的自动化生化路径设计系统给Amyris早期通路的发现带来了极大方便。
2）载体和菌株筛选。Amyris有830万个菌株积累，每年可构建52万个新菌株。同时，公司设计了一种类似编程语言的GSL语言，可以更加高效地编辑载体。这个过程中，也建立了自动化工作模组，和高通量的筛选和快速测试。
3） HTS筛选+机器学习模拟产量。正如前面介绍，高通量的筛选+测试，每月可以筛选60万个菌株，获得包括代谢，遗传和表型等诸多菌种信息。并且通过AI来学习和预测，未来那些有可能量产分子的菌株。（但是菌株筛选还是以96孔板为基础，并不能达到真正的高通量。）
4）下游纯化技术转化。Amyris有一个特别的方法去验证量产的可能性，就是等比例缩小发酵模型来测试可能在大规模发酵中可能遇到的问题，从而对菌株进行修改。
5）发酵量产。
在这整个5步的分子生产步骤中，公司积累的数据都被用于AI分析，以用于未来设计更好的菌株进行生产。量产的经验对于一个合成生物学公司来说格外重要，也应该是投资人最需要关注的部分。对于中国许多年轻的合成生物学人来说，这也是一道需要努力才能迈过去的砍。
然而，如果每一个分子都需要花很大力气才能达到量产，那么如何找到一个值得生产的分子，就会成为合成生物学的核心，对我来说合成生物学里，像CBD这样的killer app暂时是不多的，也需要思考和发现，同时也需要对下游产业（需求，供给，监管环境等）有非常深入的分析。在这之前，个人愚见，可能Amyris量产一个中游产品，能够通过一两步反应获得高附加值下游产品的路径可能是比较合适的。或者仅仅做中间环节的平台，可能是不错的出路。