我国是胃肠道肿瘤发病大国，每年新发病例数超过100万人，病死数约65万人。当前胃肠道肿瘤的主要治疗方式包括手术、化疗、放疗和靶向治疗，而免疫治疗的兴起为胃肠道肿瘤治疗带来了新的希望。值得注意的是，到目前为止尚无精准预测疗效的标志物，因此免疫治疗在消化道肿瘤中的有效率仍然偏低。

近期，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科沈琳教授团队针对消化道肿瘤免疫治疗的研究现状进行了总结，并深入探讨了当前免疫治疗存在的问题。论文对标志物的探索、联合免疫治疗策略、逆转继发性耐药等方面进行了系统归纳，提出未来精准免疫治疗的研究方向。

图1 图文摘要

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基本知识点

新辅助治疗：指在手术前进行的治疗。目的是缩小瘤体，减少手术范围及创伤；使部分无法根治的肿瘤变得可以手术根治；还可以减少术中癌细胞微转移。

一线治疗：肿瘤诊断明确后，给予患者的首次治疗，一般采取疗效确切的首选方案和药物。

二线治疗：一线治疗失败后，对治疗方案或药物进行调整后，再次给予患者的治疗。

三线治疗：二线治疗失败后，对治疗方案或药物进行调整后，再次给予患者的治疗。

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免疫治疗在消化道肿瘤中的现状

近年来，免疫治疗在消化道肿瘤取得了多个重大突破，改变了食管癌、胃癌和肠癌的临床实践。

在食管癌中，代号为Keynote-181的临床研究发现帕博利珠单抗可显著延长PD-L1联合阳性评分（CPS）≥10食管癌患者的生存，并且在食管鳞癌中的获益更加明显，这一结果也得到ESCORT和ATTRACTION-3两项临床研究的证实。

在胃癌中，Keynote-059和ATTRACTION-2则确立了PD-1单抗的三线治疗地位。

在微卫星高度不稳定（MSI-H）的肠癌中，PD-1单抗的有效率可达32%-52%，也得到广泛的应用。

然而免疫治疗在食管癌的新辅助治疗、胃癌的二线和一线联合治疗、MSS肠癌的治疗等方面均未取得明显的突破。因此，绝大多数消化道肿瘤的免疫治疗仍面临重大挑战。

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细胞免疫治疗在消化道肿瘤的进展

近期CAR-T在和肿瘤疫苗疗法在消化道肿瘤中初露头角，诸如靶向CLDN18.2的CAR-T、基于全外显子测序和转录组数据设计的个体化新抗原纳米疫苗在消化道肿瘤中表现不俗，但细胞免疫治疗中出现的不良反应需要得到足够重视，找到最佳的抗原靶标是优化细胞免疫疗法的关键。

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免疫治疗精准标志物的研究趋势

目前消化道肿瘤免疫治疗公认的标志物为MSI-H，而其他研究较多的标志物如PD-L1、EBV感染、肿瘤突变负荷等均存在局限性和争议。全面、精准评估肿瘤微环境是找到可以预测疗效的标志物的重要前提，进一步开展全方位、多维度、动态、跨学科的肿瘤免疫微环境解析研究势在必行。

图2 肿瘤微环境

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未来免疫治疗的挑战和方向

针对目前消化道肿瘤免疫治疗面临的挑战，论文提出三个发展方向。

 精准选择联合免疫治疗策略 ·

联合免疫治疗是未来的趋势。根据现有的研究结果，PD-1单抗联合曲妥珠单抗和化疗作为晚期胃癌患者的一线治疗，应答率可达91%，中位无进展生存时间和总生存时间分别为13个月和27个月；瑞戈非尼联合PD-1单抗在胃癌和微卫星稳定（MSS）肠癌患者可取得44%和36%的应答率。未来根据免疫微环境特征，进行有针对性的联合策略，需要更加深入的探索。

 精准选择免疫治疗时机 ·

当前免疫治疗的应用有前移的趋势。应用新辅助免疫治疗有助于提前激活机体免疫系统，让T细胞识别更多的肿瘤抗原以达到更好的杀伤目的，最终减轻肿瘤负荷，提高R0切除率。在NICHE研究中，错配修复缺陷（dMMR）的肠癌患者术前使用抗PD-1和抗CTLA-4的联合治疗，可获得100%的病理应答率和60%的病理完全缓解率。其他消化道肿瘤新辅助免疫治疗的临床试验也在进行当中，结果拭目以待。

精准克服免疫治疗耐药 ·

初始免疫治疗有效的患者，约42%-71%会出现继发性耐药。相关机制主要包括：

1）抗原提呈细胞；

2）干扰素-通路障碍；

3）新抗原缺失；

4）肿瘤介导的免疫抑制因素；

5）免疫抑制细胞浸润；

6）其他免疫检查点代偿性表达增加。

作者认为针对患者耐药微环境进行解析，选择相应的治疗措施，才能精准逆转免疫治疗耐药。

图3 展望即将到来的免疫治疗

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总结与展望

免疫治疗正在改变消化道肿瘤的临床实践，但我们必须清醒认识到真正获益的人群仍然在10%-20%左右。只有深入了解和评估患者的免疫微环境等指标，才能探索出更精准的的消化道肿瘤免疫治疗之路。

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https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(20)30041-2

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第二期发表的Review文章“Current Status and Future Perspective of Immunotherapy in Gastrointestinal Cancers”(投稿：2020-07-27；接收：2020-08-05；在线刊出：2020-08-25；

DOI:https://doi.org/10.1016/j.xinn.2020.100041)

作者简介

第一作者 鲁智豪：

北京大学肿瘤学博士，美国Johns Hopkins医院肿瘤学博士后，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科副主任医师、副教授、研究生导师。《肿瘤综合治疗电子杂志》编辑部主任，“CSCO” 35 under 35--最具潜力青年肿瘤医生，北京癌症防治学会食管癌专业委员会副主任委员，中国抗癌协会营养与支持治疗委员会青年委员、秘书。

主要从事消化道恶性肿瘤的药物治疗和综合治疗，包括晚期食管癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌和神经内分泌肿瘤等的化疗、分子靶向治疗和免疫治疗等。

通讯作者 沈琳：

主任医师、教授、博士生导师，北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任、I期病房主任。中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会候任主任委员、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会前任主任委员、中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长、中国临床肿瘤学会临床研究专业委员会主任委员、中国医师协会外科医师分会MDT专业委员会主任委员。

致力于消化系统肿瘤精准治疗和疑难病例的多学科综合治疗、抗肿瘤新药的I-IV期临床试验与转化研究、及教学工作。担任科技部国家重点研发计划“胃癌靶向治疗新技术研究”项目首席专家，主持其它国家级课题4项、省部级课题4项、国际合作及横向课题30余项，主持或参与主持国际/国内多中心临床研究100余项。

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The Innovation 是由一百多位青年科学家发起成立的综合性英文期刊，与 Cell Press 合作出版，期刊内容覆盖所有自然科学。

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2020年5月21日第一期出版（点击查看）

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