The Innovation │ 丙型肝炎病毒发现和治疗的关键里程碑

2020年的诺贝尔生理学或医学奖授予了三位来自于美国和英国的科学家：Harvey J.Alter，Michael Houghton，Charles M. Rice；以表彰他们在发现丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)过程中做出的重要贡献。基于三位研究者的工作，对患者血液病毒的筛查在世界上很多地方消除了输血性肝炎，挽救了数百万人的生命，缓解了HCV对全球健康的威胁。他们的发现也使得针对HCV的药物得以快速开发，为丙型肝炎的治愈打下了基础。

丙型肝炎病毒的发现历史

在美国国立卫生研究院 （National Institutes of Health, NIH）工作的Harvey Alter博士曾和Baruch Blumberg博士一起工作，参与乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)的发现 （后者获得1976诺贝尔生理学或医学奖）。之后，Alter博士在NIH临床中心进行的另外一个有关输血性肝炎的课题研究中，他发现有许多输血后肝炎病例与甲型肝炎病毒(hepatitis A virus, HAV)或HBV无关，当时被称为“非甲非乙型肝炎”。Alter 博士和同事们通过进一步研究还发现这类肝炎患者可以把疾病传染给黑猩猩，设想这是一种由具有病毒特性的未知病原体引起的疾病。

在这一发现后的十年间，世界上的许多科研团队，包括生物技术公司Chiron的Michael Houghton博士都试图分离鉴定出这一病原体。最终，Houghton博士和他的团队通过一种cDNA免疫筛选方法，即克隆患有“非甲非乙型肝炎”黑猩猩的核酸片段，并在细菌中表达。用“非甲非乙型肝炎”患者的血清筛选细菌表达cDNA文库。获得了一个命名为5-1-1的克隆，该克隆来自丙型肝炎病毒。

在HCV被鉴定后，体外培养模型未能显示出强劲的病毒复制能力。此后，Rice博士发现，来自临床分离株(H77株)的病毒RNA在体外转录后，注射到黑猩猩肝脏中，引起HCV感染和肝炎，证明HCV是导致“非甲非乙型肝炎”的病原体。

然而，这种病毒株仍然不能在培养细胞中有效复制。为了开发复制子系统，Bartenschlager 博士及其同事在可选择的双顺反子结构中引入了Con1株的5'UTR、非结构蛋白NS3-NS5B和3'UTR。这个细胞培养模型可以用于HCV复制、病毒与宿主的相互作用等研究。2005年，基于肝炎分离株JFH1的第一个体外HCV感染模型问世，该模型可以对整个病毒复制周期进行研究并进行药物筛选(图1)。

图1 HCV研究和抗病毒治疗发展的里程碑

丙型肝炎的治疗手段

HCV是目前人类传染病史上唯一可清除的慢性病毒感染病原体。用干扰素治疗HCV感染，其病毒清除率不到10%。而在干扰素中加入利巴韦林，以及后来开发的聚乙二醇化干扰素，大大提高了病毒清除率。但这种方法只对一半的患者有效，而且由于许多不良反应，治疗的耐受性很差。复制子系统的出现和关键病毒蛋白--病毒蛋白酶(NS3)、磷蛋白(NS5A)和聚合酶(NS5B)的发现，促进了针对病毒复制的特异性抑制剂的开发。自2013年以来，已有几种有效的、耐受性良好的口服药物来治疗丙型肝炎。临床方案实施8-12周后，95%以上的患者可被治愈，并且涵盖了所有基因型(图1)。

疫苗是实现HCV控制的关键。目前HCV疫苗开发策略包括重组蛋白，合成肽，DNA疫苗，病毒样颗粒和表达各种抗原的病毒载体的生产。虽然获得能够诱导免疫灭活的疫苗是一项困难的任务，但基于保护性免疫的证据，获得部分有效的疫苗应该是可行的。

总结与展望

在HCV被发现后的30年，丙肝的治疗取得巨大成功。但目前仍然缺乏有效的疫苗防护。HCV高危感染人群中病人治愈后的再感染仍时有发生。疫苗的研究仍迫在眉睫。同时，丙肝治愈的成功也在激励着科学家们尽快在乙肝治疗上取得新的突破。尽管已经有了预防乙肝的疫苗，但是世界上有数亿的乙肝病毒感染者面临着发展成肝硬化，肝癌的风险。如何达到乙肝的功能性治愈仍是一项挑战。借鉴HCV的研究经验，世界范围内的科学家协力合作，努力朝着实现世界卫生组织制定的2030年消除病毒性肝炎的目标前进。

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https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(20)30070-9

本文内容来自Cell Press 合作期刊The Innovation 第三期发表的Commentary 文章“Key Milestones in HCV Discovery and Therapeutics” (投稿: 20201102；接收: 20201103:；在线刊出: 20201106；DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2020.100067)

作者简介

程晓明, NIH糖尿病、消化和肾脏疾病研究所访问学者。于德国慕尼黑工业大学医学院获得博士学位。主要研究重点是HBV，HCV体外组织感染模型的建立，通过肝脏中的非实质细胞对HCV进行先天免疫检测等。2015年加入NIH糖尿病、消化和肾脏疾病研究所的肝脏疾病与病毒学科。目前研究方向为HBV与宿主的相互作用，HBV/HCV及HBV/HDV合并感染。主要研究成果在Jounal of Clinical Investigation，Hepatology等期刊发表。

Marc G. Ghany，NIH糖尿病、消化和肾脏疾病研究所，临床高级研究员。1989年博士毕业于爱尔兰皇家外科医学院，自2000年担任NIH糖尿病、消化和肾脏疾病研究所研究员。为美国肝病协会会士，Hepatology杂志副主编。主要从事临床和转化研究，侧重于三个主题：1）确定HBV和HCV感染的自然病史；2）开发和评估更安全更有效的慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎治疗方法；3）临床病毒学研究。

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