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The Innovation | 从狼疮单基因突变致病机制到精准靶向治疗

M Wang & YZ Peng TheInnovation创新 2023-03-27

一般认为,系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus, SLE)是一种多基因关联性疾病,鲜有单基因狼疮的报道。异常的Toll样受体7(Toll-like receptor 7, TLR7)信号导致免疫耐受丧失和B细胞过度活跃,是SLE免疫发病的核心机制之一。尽管TLR7与狼疮之间存在关联,但缺乏直接证据表明单独TLR7活化可以直接导致狼疮发生发展。本评述中介绍了儿童狼疮患者携带的TLR7错义突变直接导致该疾病的发生,这为TLR7靶向治疗SLE提供了新的思路。


SLE是最具代表性的自身免疫性疾病,以女性为主(男女比例约为1:9)。蝶形红斑(图1)是典型临床表现之一。SLE的发病机制复杂多样,临床表现异质性强,目前认为由基因、激素与环境(如肠道菌群)共同导致该疾病发生发展,包括淋巴细胞过度活化、产生自身抗体,进而引发炎症和组织损伤。经过几十年的努力,SLE的致死率有所降低,但目前尚无治愈手段,疾病的控制主要依赖长期服用激素和免疫抑制药物,毒副作用较大,影响患者生活质量。

图1 蝶形红斑

全基因组关联研究(Genome-wide association studies, GWAS)表明,Toll样受体(Toll-like receptor, TLR)中的单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphisms, SNPs)与狼疮风险增加密切相关。TLR7介导单链RNA的识别对于启动病原体特异性免疫反应至关重要,但异常的TLR7激活可能触发自身免疫反应。TLR7介导多种炎症因子的产生,其诱导产生的Ⅰ型干扰素通路在SLE发病机制中的作用备受关注(图2)。在小鼠模型中,TLR7激动剂可诱导狼疮样症状并产生大量的自身抗体,而TLR7缺失则会减轻狼疮样疾病表型。此外,TLR7位于X染色体上,这也可解释狼疮发病的性别差异。

图2 TLR7介导的炎症因子释放

一般认为,狼疮的发病与多组基因相关联,鲜有单基因致病的报道。而Brown等人发表在Nature上的研究发现一例儿童难治性SLE患者携带的TLR7突变(TLR7Y264H),其相应的动物模型会造成下游信号通路级联反应和炎症因子释放,导致自发狼疮样症状(图3)。这些发现对TLR7Y264H的致病作用和单基因靶向TLR7治疗提供了重要证据。

图3 携带TLR7Y264H的小鼠表现出SLE样特征

产生致病性自身抗体的自身反应性B细胞一直被认为是狼疮发病的关键。传统上,高亲和力的IgG型自身抗体是通过T细胞依赖的生发中心(Germinal center, GC)途径产生的。而近些年来,滤泡外(Extrafollicular, EF)途径发生的抗体类别转换和体细胞高突变逐渐引起关注,Brown等人的研究亦证明部分SLE患者中来源于EF途径的年龄相关B细胞(Age-associated B cells, ABCs)可能是众多异常B细胞亚群中发挥核心致病作用的罪魁祸首

在正常情况下,ABCs亚群的数量会随着年龄的增长而增加,但自身免疫性疾病中会表现出异常扩增。绝大多数ABCs的激活和增殖受到TLR7信号的严格控制。B细胞受体(B cell receptor, BCR)、TLR7/9的信号与γ-干扰素(Interferon γ, IFN-γ)或白介素-21(Interleukin 21, IL-21)的协同作用通过EF途径,介导ABCs的分化与扩增。另外,与滤泡B细胞不同,ABCs的增殖信号主要来自于TLR7,但不受BCR信号的限制(图4)。

图4 TLR7在ABCs的分化、增殖和激活中的作用

髓样分化初级反应蛋白88 (Myeloid differentiation primary response protein 88, MyD88)是TLR7下游的适配蛋白。研究发现,B细胞特异性的TLR7或MyD88缺陷小鼠会表现出致病性自身抗体滴度的下降。而敲除TLR7Y264H突变小鼠的MyD88也可以显著减少ABCs细胞的数量并缓解狼疮样疾病症状。这提示了一种可能,TLR7异常激活可引起ABCs细胞异常扩增并产生大量致病性自身抗体。而敲除TLR7Y264H突变小鼠的GC不能缓解其狼疮样症状,这提示我们TLR7驱动的EF反应或许在SLE进展中占据主导地位

近年来,生物制剂在SLE治疗方面的研究已经逐渐展开,以靶向B细胞为主,还有T细胞、干扰素和补体的抑制剂等。目前仅贝利木单抗等少数生物制剂获批上市,但它们并没有表现出优于标准免疫抑制方案的疗效,仅被作为一线治疗的补充。随着对TLR7在狼疮发病机制中作用的认识,阻断TLR7的治疗或许会给SLE患者带来益处。目前最新的TLR7/8抑制剂,Enpantoran (M5049),正处于Ⅱ期随机对照试验阶段。值得注意的是,狼疮致病性ABCs对B淋巴细胞刺激因子(B-lymphocyte stimulator, BLyS)提供的生存信号不敏感,这可以解释部分患者对BLyS抑制剂贝利木单抗无应答的现象,而联合使用TLR7抑制剂与贝利木单抗很可能为部分难治的SLE患者提供更好的治疗方案,但仍需进一步临床验证。综上,对TLR7/MyD88信号轴从机制到应用的探索为SLE精准治疗提供了新思路,有望为狼疮患者的治疗带来新的突破。


总结和展望  



明确TLR7单基因突变和狼疮之间的因果关系,有助于开发更有针对性的SLE治疗方案。虽然部分SLE患者携带TLR7突变,但是SLE的临床异质性强。因此,探索TLR7/MyD88轴抑制剂在SLE中的疗效,以及筛选适宜人群,将是未来需要努力的方向。




责任编辑


范秋筠  天津大学

盛剑鹏  浙江大学医学院附属第一医院






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原文链接:https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(22)00095-9



本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第三卷第五期以Commentary发表的“From monogenic lupus to TLR7/MyD88-targeted therapy” (投稿: 2022-06-06;接收: 2022-07-28;在线刊出: 2022-08-05)。


DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2022.100299


引用格式:Wang M., Peng Y., Li H., et al. (2022). From monogenic lupus to TLR7/MyD88-targeted therapy. The Innovation. 3(5),100299.



作者简介

张 烜,教授,北京医院副院长,主任医师。北京协和医学院长聘教授、中国医学科学院临床免疫中心主任、享受国务院政府津贴专家、长江学者特聘教授、国家杰出青年基金获得者,国家首批万人计划领军人才、国家突出贡献中青年专家、国家重点研发计划首席科学家。从医30余年,围绕自身免疫病发病机制与诊治技术,在肠道菌群、遗传、免疫失衡及中国特色风湿病治疗领域,取得了理论和技术的创新突破。

李 颢,哈佛医学院讲师。主要致力于红斑狼疮发病机理和治疗的研究,以通讯或者第一作者在Nat. Immunol, J. Clin. Invest, Nat. Commun等杂志发表多篇文章,现任Clin. ImmunolCytokine等杂志编委。





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