The Innovation | 从科幻到科研：神经调控有望实现人工冬眠

导 读

2021年Science公布了新版全球125个重要科学问题。其中一个问题为人类可以冬眠吗？我们之所以期盼冬眠，原因多种多样：希望在冬眠中飞往外太空、冬眠中得到生命的延续......在现实世界中，人类距离人工冬眠究竟有多远？中国科学院深圳先进技术研究院最新研究成果指出，通过特异性激活下丘脑神经元或可开启人工冬眠之路（图1）。

图1 图文摘要

冬眠（Hibernation）是一些物种为了适应极端生存环境，趋同演化出的周期性生理现象。冬眠（连续多日的休眠）与日间休眠（Torpor）动物通过抑制代谢率达到全身低体温、低能量消耗状态，同时这个过程也伴随着基因表达、解剖结构和生理参数的剧烈变化。在休眠过程中，动物停止进食、饮水等维系生存的必要行为，但从休眠中苏醒后的动物，可继续保持生存状态，其肌肉并不发生萎缩。有研究表明：休眠的动物对衰老和辐射具有一定的抵抗能力，似乎休眠“百利而无一害”。

然而，在动物界中，自然休眠的动物并不多。特别是灵长类动物，只有狐猴（Lemur）具有休眠能力，其他包括人类在内的灵长类动物都不能自然休眠。国内外科学家们通过不懈努力，希望破解自然休眠动物的奥秘，建立诱发休眠的技术，使人类实现休眠。很遗憾，迄今为止，还没有一种“神药”或“技术手段”，能在非自然休眠的灵长类动物中诱导出休眠现象。

随着神经科学研究的进步，下丘脑视前区（Preoptic area of the hypothalamus，POA）逐渐成为研究热点。研究显示，特异性激活POA神经元，可促使转基因小鼠在1-2个小时内将体温降至28℃，并维持十余小时低体温状态。神经调控可促进小鼠增加散热，降低心率和活动量。这种现象与小鼠的天然休眠类似。因此，是否可通过特异性激活非人灵长类动物相同脑区，从而实现定时降低体温甚至达到休眠状态呢？

中国科学院深圳先进技术研究院王虹与戴辑团队，利用化学遗传学手段，以非人灵长类动物（猕猴）为模型，开展了神经调控体温的研究。研究发现：升高POA脑区一类进化保守的兴奋性神经元的活性，可促进动物降低体温（图2）。

图2 激活猕猴POA神经元降低体核温度。其中下图展示了激活后（橙色）相比激活前（蓝色）体温下降的情况

值得注意的是，与小鼠相比，非人灵长类动物对体温的变化更为敏感。当体温降低约0.5℃的时候，猕猴即可通过加速心率、肌肉颤栗、收缩外周血管等自主神经机制产热，拮抗体温的降低。此外，猕猴会大幅度增加运动量，通过运动产热，从而抵御体温的降低（图3）。由此可见，非人灵长类动物有着更强的御寒能力，其体温调节机制较小鼠更加精密复杂，仅仅是通过神经刺激单一核团很难让其大幅降低体温。上述实验结果提示，POA也是灵长类的体温调节中枢。

图3 猕猴为应对失温引发的系列体温保护行为。包括心率上升（左上）、颤栗（左下）、增加运动（右上）和肌酸激酶升高（右下）

为了进一步了解POA调控体温的脑网络机制，研究人员通过功能核磁共振成像的方法评估了POA激活前后全脑水平的神经网络变化。结果显示，化学遗传学刺激方法不仅可激活POA局部网络，也可特异性激活与温度、心率以及内感相关的多个核团（如岛叶皮层IC等，图4）。通过功能连接分析和定量分析等方法，研究人员绘制了全脑范围内与体温降低特异性相关的神经网络。

图4 体温降低过程中全脑功能连接的变化

该研究利用化学遗传学手段，通过操控POA兴奋性神经元，首次探索了非人灵长类动物体温调节中枢的功能及神经网络连接，全面分析了御寒相关的行为表型，为潜在的临床转化（如神经保护）和航天应用（如通过降低体温来降低代谢及诱导休眠）提供理论和实验支撑。

总结与展望

降低体温可以降低神经元对能量的需求。在小鼠的脑疾病模型中，大量研究表明，降低体温可以起到神经保护作用。但是小鼠作为自然休眠的物种，对低温耐受能力很高，休眠中的小鼠体温可降低至18℃，心率可降低到日常的30%。如何将基于小鼠的研究成果推广到人类身上还需要漫长的过程。利用非人灵长类动物模型研究，可以良好的填补这一领域空白。本研究利用相同的神经调控手段，靶向相同脑区的同一类型神经元，成功地调控了非人灵长类动物的体温，为通过降温来保护神经，提供了有益的探索。

尽管体温调节神经元的功能在进化中相对保守，与小鼠“放弃抵抗”的现象截然不同，非人灵长类动物展示了惊人的御寒能力。这不禁让人联想到20年前硫化氢诱导小鼠进入“假死”状态的报道。当Mark Roth团队报道硫化氢可以诱导小鼠体温降低至10℃，进入“假死”状态后，其本人开设公司，计划利用硫化氢作为诱导人工冬眠的‘神药’，助力NASA送宇航员进入火星。但后续一些研究表明，在大型动物中，硫化氢无法诱导低体温现象。硫化氢的故事也成为科学研究史中一个典型的“炒作”案例。

本研究在大型非人灵长类动物首次实现了稳定可靠的降温，为实现人类降温、诱导冬眠迈出了重要一步。同时，本研究明确指出灵长类的体温调节机制不同于小鼠。因此，未来仍需要更全面地研究灵长类体温调控中枢，解析御寒行为的神经机制，破解灵长类调控体温的奥秘，从而实现利用神经调控诱导人类冬眠。

责任编辑

赵丹丹   芬兰阿尔托大学

罗荣灿   中国科学院昆明动物研究所

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(22)00154-0

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第四卷第一期以Article发表的“Primate preoptic neurons drive hypothermia and cold defense” (投稿: 2022-09-07；接收: 2022-11-29；在线刊出: 2022-12-03)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2022.100358

引用格式：Zhang Z., Shan L., Wang Y., et al. (2022). Primate preoptic neurons drive hypothermia and cold defense. The Innovation. 4(1),100358.

作者简介

戴 辑，中国科学院深圳先进技术研究院副研究员(PI)、博士生导师，中国科学院青年创新促进会会员，深圳市灵长类转化医学工程研究中心主任。主要从事大脑认知神经机理研究及非人灵长类脑疾病模型构建与创新干预方法研究。

http://bcbdi.siat.ac.cn/index.php/member2/showMember/nid/25.shtml

王 虹，中国科学院深圳先进技术研究院研究员(PI)、博士生导师，中科院人才计划入选者。主要利用分子遗传学手段，研究下丘脑不同类型神经元在维持机体稳态中的功能。

https://www.wangnaumannlab.com/

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