重症患者急性肾损伤的早期诊断与风险预测
重症患者急性肾损伤的早期诊断与风险预测
引用：陈胜龙, 陈纯波. 重症患者急性肾损伤的早期诊断与风险预测[J]. 中华急诊医学杂志, 2017, 26(9): 983-985.
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急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)是一种涉及多学科的临床常见危重症，以多种病因造成肾功能短期内急性减退为特征。
笔者参与的多中心流行病学调查发现，我国重症监护病房患者AKI的发生率为30.3%。
尽管AKI的防治已取得较大进展，但仍存在明显不足，其诊治甚至是滞后且被动的，合并AKI的重症患者病死率仍然居高不下。
本文结合笔者所在团队的研究成果，重点介绍AKI早期诊断与风险预测方面相关进展，供同行参考。
1 AKI诊断标准及其不足
AKI主要表现为肾功能的快速下降及代谢废物的蓄积。
导致AKI的病因众多，其中危重症患者AKI的常见原因是脓毒症、肾外器官衰竭、低血容量以及肾毒性药物等。
AKI的诊断标准按时间顺序主要有三个，分别是2002年的ADQI(RIFLE)标准、2005年的AKIN标准和迄今最新的改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）标准。
KDIGO标准融合了先前ADQI和AKIN标准的各自优点，与传统的急性肾衰竭定义相比，AKI把肾功能受损的诊断提前，在一定程度上有利于早期救治，同时促进了AKI研究的同质性和可比性；KDIGO还定义了急性肾脏疾病的概念，不仅包括AKI，而且包括具有持续性肾损害症状的征象超过7 d，初次损伤不到90 d或不符合典型AKI标准的情况。
KDIGO标准仍然依赖血清肌酐的升高和尿量的减少作为标准进行诊断和分期，而血清肌酐浓度与肾小球滤过率(GFR)的关系并非线性，只有在GFR已大幅下降情况下血清肌酐才开始上升，血清肌酐往往在AKI发生后48~72 h才开始升高，缺乏敏感性，不能够及时反映肾脏轻微的损伤；而尿量更易受到容量状态、药物(如呋塞米)以及尿路梗阻等因素影响。
因此两者作为AKI诊断和分期指标，存在很多缺陷，尚不能及时准确地反映肾功能，导致诊治延迟。
2 新型AKI生物标志物
早期诊断并改善AKI患者不良预后的关键是寻找能早期识别AKI的生物标志物。
理想的AKI生物标志物应具有高度敏感性、特异性和可重复性，测定方法简便，能在肾功能障碍发生之前预测AKI的发病风险和不良预后，并反映肾损伤的严重程度和评判疗效，实现早期预防、早期诊断和早期干预，从而改善AKI患者的预后。
当前寻找AKI新型生物标志物的方法主要有两种：
一是无假设法，即通过转录组、蛋白组、代谢组学等方法进行筛选；
二是依据假设研究，即根据AKI早期病理生物学事件在动物模型或高危人群进行研究。
近年来国外发现的可能预测或早期诊断AKI的生物标志物约30种，主要包括四大类：
⑴反映肾小球滤过功能的标志物，如胱抑素-C(cystatin C，Cys C)；
⑵反映肾小管损伤的标志物，如目前最受关注的中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL)以及N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG酶)、肾损伤分子-1(kidney injury molecule-1, KIM-1)、肝型脂肪酸结合蛋白(liver fatty acid binding protein, L-FABP)等；
⑶炎症相关标志物，趋化因子活化蛋白、白介素-18(interleukin-18, IL-18) 等；
⑷与细胞周期停滞有关的标志物，如尿液胰岛素样生长因子结合蛋白-7(insulin like growth factor binding protein 7，IGFBP7) 和组织金属蛋白酶-2抑制物(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-2, TIMP-2) 等。
最近，侯凡凡院士带领笔者所在课题组通过依据假设研究的方法，发现尿血管紧张素原(urinary angiotensinogen, uAGT)和尿基质金属蛋白酶-7(urinary matrix metalloproteinasesu-7，MMP-7) 分别是急性失代偿性心力衰竭和心脏术后患者AKI的新型生物标志物，同时uAGT是急性失代偿性心力衰竭患者1年不良预后的独立预测因子。
此外，笔者还发现，对已诊断AKI的急性失代偿性心力衰竭患者，检测uAGT、uNGAL、uIL-18可以预测患者AKI的进展风险及其不良预后。
3 新型AKI生物标志物存在的主要问题
目前所发现的这些AKI新型生物标志物虽然具有潜在的临床价值，但大多数对AKI的早期预测和诊断能力尚未经过严格的临床验证，主要存在以下问题。
⑴何种生物标志物的早期诊断和预测预后的能力最强？
目前大多研究均设定在某一特定人群进行某一生物标志物预测和诊断效能的评估，因此难以明确何种标志物最佳。
例如利用NGAL诊断儿童AKI可比使用血清肌酐诊断提前1~2 d，但对成人的AKI预测效能则较儿童明显降低；KIM-1在缺血性肾损伤和肾毒性药物引起的AKI中表现出更高的特异度和敏感度，但对Ⅰ型心肾综合征的诊断效能稍弱。
也就是说，人群不同、病因不同，其最佳的AKI标志物可能是不同的。
⑵对糖尿病、失代偿心力衰竭及重症患者等AKI高危人群，因其往往伴有多种合并症，导致目前现有的生物标志物的诊断和预测效能受损甚至效果不佳。
例如，一般认为NGAL是诊断AKI敏感度、特异度相对较好的生物标志物。
但笔者在一项前瞻性、多中心、大样本、两期队列研究中发现，uAGT对急性失代偿性心力衰竭患者AKI的预测价值显著高于NGAL(AUC:0.84和0.78)。
类似的研究仍需继续开展，以验证这些具有特定高危因素患者的最佳早期诊断和风险预测生物标志物。
⑶单一的生物标志物其早期诊断效能不理想。
危重症患者出现的AKI是一种高度异质的临床综合征，其病因复杂，打击因素与强度各异；就诊时暴露于打击的时间窗也不一样，有些患者甚至无法明确暴露时间；其病理改变可能是肾小管损伤、肾间质损伤、肾小球损伤或者是混合性损伤。
目前没有单一一种生物标志物能够很好地同时反映肾小管、肾间质和肾小球损伤。
因此，急性血透质量倡议小组(ADQI)推荐AKI的预测中联合两种或以上的生物标志物以提高效能和准确性，
笔者在一项重症患者的多中心临床研究中发现，联合应用临床已有的、分别反映肾小球和肾小管功能的的生物标志物(血清Cys C和尿NAG酶)预测和早期诊断AKI，较使用单独一种生物标志物的效能显著升高。
这也为将来开展更多的临床研究以寻找预测AKI的理想生物标志物组合提供了参考。
4 AKI的风险预测
发生AKI的患者往往存在众多高危因素。
因此，除新型AKI生物标志物可用于AKI的风险预测之外，临床危险因素也是评估AKI风险的重要依据。
AKI是多种因素导致的结果，脓毒症、低血压、严重创伤、手术打击和肾毒性损害等是危重症患者发生AKI的重要因素。
根据不同病因或临床情景筛选出危险因子，结合各种生物标志物，可作为建立AKI预测模型的新方法，这更符合高度异质化的临床实际。
笔者的研究团队发现，神经外科术后重症患者发生AKI的高危因素包括术中失血量、二次手术、术中甘露醇使用量、术后血清Cys C浓度以及APACHEⅡ评分。
针对急性失代偿性心力衰竭人群，侯凡凡院士牵头开展的多中心研究发现，包括5个临床危险因素(年龄、性别、慢性肾脏病、血清白蛋白和NT-proBNP水平)和2种AKI生物标志物(uNGAL和uAGT)的预测模型，可准确预测急性失代偿性心力衰竭患者发生AKI的风险，同时指导早期制定治疗策略。
综上所述，目前AKI诊断与分期标准存在诸多不足并严重影响AKI的防治效果。将来对危重症患者AKI的早期诊断和风险预测，应当以基于不同的生物标志物或生物标志物组合，同时结合不同人群、不同病因和不同高危因素等参数构建相应的临床预测或诊断模型，以指导AKI防治，改善患者预后。目前主要依赖血肌酐和尿量的AKI诊断标准势必会不断得到改进。
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