慢性阻塞性肺疾病急性加重管理：GOLD指南的变迁
慢性阻塞性肺疾病急性加重管理
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）
全球COPD倡议（global initiative for chronic obstructive lung disease,GOLD）
1.COPD急性加重定义
GOLD 2006将COPD的急性加重描述为疾病发展的自然过程，以患者的呼吸困难、咳嗽和（或）咳痰的变化为特征，其超越了日常状况的变化，并需要改变常规的药物治疗。
GOLD 2011首次将“急性加重”写入定义，即COPD急性加重是一种急性起病的过程。GOLD 2013将COPD急性加重定义为患者以呼吸道症状加重为特征的临床事件，其症状变化程度超过日常变异范围并导致药物治疗方案改变。GOLD 2015未进行大的修改，但是较之前描述的更为清晰。
GOLD 2016将其定义为短期内患者的呼吸道症状加重，超出了其日常的波动范围，需要更改药物治疗方案。
GOLD 2017在GOLD 2013的基础上增加了“呼吸道症状的急性加重并导致额外的治疗”的内容，较GOLD 2016的表述更加简洁明了。
GOLD 2020增加了COPD急性加重的鉴别诊断，指出在诊断急性加重前，当临床怀疑有以下急性疾病时，应做相应检查加以明确或排除，主要包括肺炎、气胸、胸腔积液、肺栓塞、心源性肺水肿、心律失常（心房颤动或心房扑动），这一修订强调了COPD急性加重的诊断在临床实践中更多的是排他性诊断。
GOLD 2021将COPD急性加重定义为导致额外治疗的呼吸道症状急性恶化。
2.COPD急性加重的病因和诱发因素
COPD急性加重受多种因素的影响。
GOLD2011指出，其最常见因素为上呼吸道及气管支气管感染。
GOLD 2013指出，最常见因素有气管、支气管感染，主要为病毒、细菌感染。
GOLD 2015增加了对COPD急性加重期危害和影响因素的描述，指出呼吸道感染（细菌或病毒）是最常见的原因，空气污染也是急性加重的诱因之一，严重空气污染可增加患者住院率和死亡率，且呼吸道症状重、生活质量差、肺功能差、活动耐量低、CT显示肺组织密度低以及支气管管壁厚也是影响COPD急性加重后远期生存率的危险因素。
GOLD 2017新增了短期暴露于PM 2.5与COPD急性加重住院率增加相关的内容，并且指出病毒感染是COPD急性加重的主要触发因素。
频繁急性加重的患者呼吸困难感受强于不频发急性加重的患者，这说明呼吸困难的认知感可能会促进急性加重症状，而非仅仅是生理或致病因素发挥作用。
GOLD 2021提出，气道黏液高分泌和痰液清除障碍会增加急性加重风险，误吸是部分患者反复急性加重的原因，应注意甄别。
3.COPD急性加重的诊断和评估
GOLD 2011对COPD急性加重期的诊断完全依赖患者的临床表现。
GOLD 2016指出，相关生物标志物检测可以提高诊断准确性，但具体细节仍有待发掘。
GOLD 2017将EOS作为预测急性加重的生物标志物，目前仍有异议，而降钙素原、C反应蛋白、Clara细胞分泌蛋白、可溶性晚期糖基化终末产物受体、表面活性蛋白D及纤维蛋白原等生物标志物仍需更多研究去证实。
COPD急性加重的诊断至今仍完全依赖于临床表现，即患者主诉症状的突然变化[基线呼吸困难、咳嗽和（或）咳痰情况]超过日常变异范围。
COPD急性加重的诊断主要是一种临床除外诊断，经临床和（或）实验室检查排除可以解释基线呼吸困难、咳嗽和（或）咳痰情况突然变化的其他特异性疾病后，才能确定诊断为COPD急性加重。
诊断过程中需要重点排除肺炎、充血性心力衰竭、气胸、肺栓塞和心律失常等疾病。
GOLD 2013对COPD急性加重期的评估基于患者的病史、反映严重程度的指征及实验室检查。
GOLD 2017基于住院患者体征和血气分析结果将严重程度分为3级。
GOLD 2021提出其症状具有非特异性，应考虑相关的鉴别诊断，并对患者进行全面评估。
4.治疗
GOLD 2011的目标在于使当前加重的危害最小化，以及预防随后的病情进展。
GOLD 2013的目标是使本次急性加重的负面影响最小化，并预防再次急性加重。
总的原则仍为根据患者严重程度和感染可能及病原体给予分层治疗，包括支气管舒张剂、糖皮质激素以及抗生素的合理使用，并发呼吸衰竭的患者给予呼吸支持治疗（特别是无创通气的应用），但在具体药物及呼吸支持治疗的用法及疗效上各版指南略有不同。
1. 药物治疗
(1）支气管舒张剂：
GOLD 2017将单用SABA或联合SAMA作为COPD急性加重的起始支气管舒张剂，取代了GOLD 2011至GOLD 2016的优先选择，并首次明确推荐在急性加重期间继续或在出院前尽早开始长效支气管舒张剂的治疗。
GOLD2020提出，在行支气管舒张剂雾化治疗时，为避免氧气驱动给药增加动脉血二氧化碳分压升高的潜在风险，应首选空气驱动给药。
GOLD 2006修改了对茶碱类药物的应用推荐，指出茶碱可作为COPD急性加重治疗的二线药物，在短效支气管舒张剂不足或不够时使用，直到GOLD 2017首次明确表示不推荐在急性加重期应用茶碱类药物。
(2）糖皮质激素：
GOLD 2006修改了糖皮质激素的应用推荐，提出连续7～10 d、30～40 mg/d泼尼松龙是有效且安全的，用以取代GOLD 2001中的10～14 d，但GOLD 2013又将其改为10～14 d。
GOLD 2017首次明确推荐全身糖皮质激素的应用时限，不应该超过5～7 d（证据A）。
近年来，临床上将激素的推荐疗程进一步缩短为5～7 d，更为安全且有效。
GOLD 2006至今始终支持雾化的ICS在COPD急性加重中的治疗应用，GOLD 2018提出优选口服泼尼松龙疗法给药途径。
GOLD 2019指出，对于一些患者雾化吸入布地奈德单药可能是治疗急性加重的合适替代方案，能够提供同静脉注射甲基强的松龙类似的获益，不良事件发生率更低，尽管这些选择可能基于当地的经济问题。
GOLD2016首次明确提及全身应用糖皮质激素治疗COPD急性加重，对再次急性加重有预防作用，可以改善症状和肺功能，降低治疗失败率、缩短住院时间，但GOLD 2020则强调COPD急性加重时是否使用全身糖皮质激素治疗应权衡利弊。
对于外周血EOS水平较低的急性加重患者，激素疗效可能较弱，有待进行更多的减少激素治疗方面的研究。
(3）抗生素：
关于使用指征，脓痰是最佳指标，C反应蛋白或可有助于减少不必要的抗生素应用。
GOLD 2006在抗生素使用中增加了铜绿假单胞菌感染的危险因素，即近期住院、抗生素频繁使用（过去1年中用过4次）、严重的COPD急性加重和在之前的急性加重期或稳定期分离出铜绿假单胞菌，这在目前仍有指导意义。
GOLD 2011抗生素应用指征与GOLD 2006相同，但其将抗生素疗程从3～7 d改为5～10 d。
GOLD 2017推荐抗生素应用时间为5～7 d（证据B），较GOLD 2016推荐时间缩短，应用证据等级提升，这在目前仍有指导意义。
GOLD 2013提出了COPD急性加重患者初始治疗使用抗生素种类的建议，更符合我国实际情况。
GOLD 2018将降钙素原作为COPD急性加重气道细菌感染的生物标志物。
GOLD 2021不建议使用降钙素原方案来决定COPD急性加重患者是否应该使用抗生素，而需要通过更加严谨的方法加以验证。
2. 非药物治疗：
呼吸支持治疗包括氧疗、经鼻高流量湿化氧疗以及机械通气（无创和有创）。
多年前GOLD 2001就提出控制性氧疗是COPD急性加重期治疗的基本措施，机械通气可减轻重症COPD患者的临床症状、缩短住院时间、降低死亡率。
GOLD 2011也继续推荐控制性氧疗和机械性通气治疗。
GOLD 2018提出了经鼻高流量湿化氧疗在COPD急性加重呼吸支持中的应用。
对于急性低氧性呼吸衰竭患者，经鼻高流量湿化氧疗可能是标准氧疗或无创正压通气的替代方案，但仍需要设计良好的随机多中心试验来探讨经鼻高流量湿化氧疗对COPD患者急性低氧性呼吸衰竭的影响。
GOLD2019指出，一旦患者病情改善并且可以耐受至少4 h的无辅助呼吸，无创通气可以直接停用，而不需要任何的“撤离”期。
5.预防
COPD急性加重的出现可能会导致患者肺功能下降、病情加重，因此合理降低COPD患者未来反复急性加重的风险，可以很好的预防急性加重的发生。
除了戒烟、掌握正确吸入装置的方法外，疫苗接种和某些个体化药物使用也能够降低COPD患者的急性加重风险。
GOLD 2011建议接种流感疫苗及肺炎疫苗，而且GOLD 2019也再次做了强调，即疫苗可降低COPD急性加重的发生，并使患者获益。
GOLD 2017指出，应全面评估患者出院时的治疗，并推荐针对患者进行3个月内的二次随访，可减少COPD急性加重的发生频率。
GOLD 2018指出，短期教育干预有助于早期识别和干预需要使用激素和抗生素治疗的COPD急性加重。
GOLD 2021增加了WHO COPD急性加重的最低限度干预措施。
GOLD 2011指出，吸入长效支气管舒张剂加或不加吸入激素，磷酸二酯酶4-I的使用均能减少急性加重及住院率。
GOLD 2016指出，他汀类药物可降低COPD急性加重发作频率、严重程度和病死率，并减少住院次数，取代了GOLD 2015中对于他汀类药物不能预防COPD急性加重的意见。
GOLD2019再次指出，长效支气管舒张剂联合治疗能有效减少COPD急性加重的发生，且在高EOS水平患者中，ICS/LABA相比LABA/LAMA能更有效地减少急性加重的发生。
GOLD 2020指出，补充维生素D可以减少维生素D重度缺乏（<10 ng/ml或<25nmol/L）的COPD患者急性加重的发生。
作者：李丹,边萌,冯青青,连博文,张烟烟,杜毓锋.
摘自：中华老年病研究电子杂志,2021,8(02):1-9.
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