重症患者的抗菌药物决策-最佳实践

综述目的

优化抗菌药物的使用在ICU中是一个重要挑战。本综述评估了目前对支持和促进抗菌药物决策最佳实践核心的理解。

最新发现

限制抗菌药物暴露于最短且有效的持续时间是抗菌药物决策的基石。启动抗菌药物的决定应该包括对病原微生物耐药风险的评估。这需要综合考量患者层面和环境因素层面的数据，以确定是否可以在一些疑似脓毒症的患者中延迟启动抗菌药物，直到获得进一步的药物敏感数据。在改进的分层评分和临床上有意义的、可用的MDR截断值（Cut-off values）并且经过体外敏感试验之前，关于经验性使用哪种抗菌药物的决定应取决于综合的抗菌谱和所在机构的指导方案。优化抗菌药物的初始剂量和维持剂量是提高疗效的另一个因素。抗菌药物的管理实践必须通过重新评估以求精简，最大限度地减少抗菌药物治疗带来的负作用，如治疗持续时间的潜在增加、抗菌药物降级后可能随之而来的序贯使用多种抗菌药物而增加附带损害的风险。

[译者注：抗菌谱(Antibiogr抗菌管理)是根据一定时间（通常为每一日历年）内从单个患者身上发现的特定病原体的所有“首批”临床分离株的药敏结果汇编而成的。也就是说，无论标本类型或身体部位，只选择14天内的第一个分离株进行分析。这个转介期的理由是需要代表“野生型”的敏感性特征，并避免过度代表可能在患者长期住院期间新出现的抗菌素耐药性。患者群体的敏感率(即，由于统计意义和解释价值有限，不计算少于30个病原体分离物所代表的年龄或病房位置。]

小结

抗菌药物优化的多重挑战和研究重点依然存在；然而，最好的管理实践应该在日常实践中形成和巩固。减少不必要的抗菌药物暴露仍然是限制耐药性进展的一项重要战略。

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要点：

•在ICU某些特定亚群患者中采取保守的抗菌药物策略，对这些患者实现感染源控制的同时进行进一步研究和密切监测，可能是减少抗菌药物总消耗量的一种策略。

•由于目前床旁多重耐药革兰氏阴性菌鉴定方法的灵敏度相对较低，阳性预测值较差，可能会导致广谱抗菌药物过度使用的矛盾现象。

•由于预测分数的准确性不同，基于目前理解，一般而言，对于假定MDR初始抗菌药物的选择，预测分数仅作为“排除”工具，而非 “确认”的决策工具。

•为了避免抗菌药物剂量不足和过量，需对危重患者的每一类抗菌药物进行序贯性的剂量优化，并对肥胖、亲脂性、肾功能和肾脏替代疗法进行调整是至关重要的。

•在重新评估期间，通过使用最短且有效持续时间来限制抗菌药物的暴露，这一点应该是任何抗菌药物决策的核心。

•抗菌药物的降级使用仍存争议，因为定义各不相同，缺乏高质量的研究，而且对抗菌药物耐药的影响证据不足。

背景

由多重耐药(MDR)菌引起的危重病人感染的流行情况正在迅速增加，随着全球流行病学的不断演变，这成为了一个重大挑战。同样令人不安的是，泛耐药性革兰氏阴性菌(GNB)在全球范围内的传播也日益增多，在五大洲已至少有25个国家记录在案，发生地点主要是在ICU。一个重大挑战是在更好地平衡初始抗菌药物治疗的需要，和促进减少耐药性出现的管理做法需要的同时如何更好地优化护理标准。这与抗多重耐药GNB的新药尤为相关，尤其是产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)和碳青霉烯酶(CPE)的肠杆菌目(CPE)。

抗菌药物耐药(Antimicrobial resistance , AMR)时代的抗菌药物管理计划(Antibiotic stewardship progr抗菌管理，ASP)已被证明不仅可以改善患者的护理，减少抗菌药的使用、降低药房以及医院的整体运营成本，而且还可以减少多重耐药微生物(MDR organisms, MDRO)感染和定植的发生率。抗菌管理(Antimicrobial stewardship, 抗菌管理)被定义为以确保所有有抗菌需要的人可持续地获得有效治疗的方式，并促进抗菌药的最佳使用的一连串的行动，并且它还代表着医院抗菌药物管理计划的基础。另外它意味着，应将抗菌药物管理计划视为系统质量改进计划，通过利用必要的循证、资助、变更管理策略和流程，将患者的安全举措纳入其中。

目前关于最有效的干预措施和评估其影响的研究的恰当设计仍然存在争议。最近的一项有效实践和护理组织(Effective Practice and Organisation of Care, EPOC)小组回顾了改善住院患者抗生素处方实践的干预措施，记录了高度确凿的证据，证明启用和限制策略都与提高抗生素政策的依从性独立相关。但由于有人担心这些抗生素干预措施可能会带来严重的抗菌治疗延误问题，尤其那些严重感染患者，因此需要说明ICU中限制性抗生素干预的意外后果。

另外，由于先前被证明有效的限制性策略主要依赖于没有得到充分检验的假设和低质量的证据。因此，仍然需要系统的、高质量的研究来证实和扩大对这一策略的理解，以便在该领域采用最成功和最安全的抗菌管理策略。其他几个独特的挑战和机遇(表1.)，尤其在诊断和治疗环境中的挑战和机遇也仍有待描述。

许多医疗机构继续找出实施抗菌药物管理计划战略的障碍。其中很大一部分涉及到系统的前提条件，以及这样一个事实，即抗菌药物管理计划的成功取决于改变机构流程和个人处方行为的复杂挑战。越来越多的研究记录了复杂的行为和社会因素对处方抗菌药的影响，并证实了它们对管理的综合影响。这些因素包括同时的决定因素，例如遵守指南、对多重耐药感染风险增加的恐惧、诊断的不确定性(缺乏诊断工具)、对益处或风险的评估、关于抗生素启动的决策(包括抗生素种类选择、时机、途径、剂量和持续时间)以及定期的重新评估，包括有关抗生素的更换、降级或停用的决定。

本综述不是概述不同的限制性、使用性或结构性抗菌管理策略，而是评估目前对抗生素处方最佳实践要点的理解，这些要点支持和促进日常实践中的明智决策。实际上，这将构成与ICU患者相关的抗生素优化措施的一个梗概，这些措施可能根深蒂固，并成为标准护理的一部分。这一概念在某种程度上类似于美国医疗研究和质量安全机构(AHRQ)为改善抗生素使用而提出的“四个时刻”(Four-Moments)的框架。

决定：是否开始抗生素治疗

推荐经验性使用广谱抗生素治疗，以最大限度地减少严重感染患者初始抗菌治疗不足的风险和因此而导致的死亡风险。因此，尽管高达70%的ICU患者接受了抗菌治疗，但其中约有50%的病例在没有感染得到确认的情况下开出了抗菌药物。

在病人层面，全身抗生素暴露期间，胆汁中抗生素排入胃肠道(GIT)的程度已被证明对肠道微生物群有破坏性影响。近期和远期的后果包括微生物多样性的丧失和微生物的选择，如艰难梭状芽胞杆菌和假丝酵母菌，回过头来，这些经过选择的微生物可能导致继发性感染。此外，即使短期（1-3天）抗生素的暴露后，胃肠道中耐药性病原体(无论是内在的还是获得性的)的生长也会越来越多。

概念验证研究（Proof-of-concept studies）包括粪便微生物群移植和口服活性炭或不可吸收的β-内酰胺酶，旨在改善抗生素对耐药微生物定植的影响，保护肠道微生物群免受抗生素引起的生物失调。然而，减少不必要的抗生素暴露仍然是限制耐药细菌产生、选择和传播的关键策略。

在此方面，为了减少ICU中抗生素的处方数量，最近提出了一种潜在的保守策略，包括“延迟”对疑似脓毒症的危重患者的抗生素治疗。与“何时开始使用抗生素”的原则相反，Timsit和Denny等人都提出了这一观点。并且他们也回顾了ICU患者“何时不开始使用抗生素”这一具有挑战性的问题。

由于临床中存在很多模拟ICU患者感染的因素，因此情况更加复杂，其中，高达50%的发热其本质上是非感染性因素导致的，30%-80%的患者常规培养仍为阴性，这突显了脓毒症临床诊断中生物学方面的复杂性。一般来说，开出经验性抗生素处方的门槛很低；然而，对于在不同患者群体中诊断脓毒症的最合适方法和对其评估的能力，如快速的脓毒症相关器官衰竭评估 (qSOFA)，为减少疑似感染患者的抗生素使用正在努力进行中。在此方面，对非感染性因素的识别或考虑在日常实践中是一种推动力，可加以推广。

新近出现的基于非培养的快速方法的敏感性和特异性均已被证明不仅是病原体确认的有价值的临床工具，也是及时鉴定多重耐药分离菌株的有价值的临床工具。其中包括新的非分子技术，例如采用微流控芯片技术的延时显微成像分析，最近在一项随机对照试验中显示，该技术可显著缩短血液恶性肿瘤患者达到最佳、有针对性的抗生素治疗的时间。

该技术的一个关键优势是，它还提供了剂量优化所需的快速最小抑菌浓度(MIC)。进一步的研究将确立快速诊断的首要地位和对管理基础设施投资的必要性，将其作为易感人群，尤其是血流感染患者的护理标准。在此之前，仍然需要通过整合可用的临床信息、实验室信息和影像学信息来调整诊断的不确定性，并有赖于ICU治疗专家、传染病专家和临床微生物学专家之间的共同决策，以决定是否暂停或延迟抗生素的使用。

感染源的早期控制是决定感染患者结果的另一个重要因素，尤其在感染性休克患者中，这似乎比早期充分的抗菌治疗更重要。而感染源的早期控制需要ICU医生、外科医生、放射科医生，以及必要时其他科室的医生共同参与。抗菌治疗的时间是可以改善感染患者结果的另一个方面。对于那些病情更重的人来说尤其如此，对于感染性休克患者的证据最充分。在此方面，美国传染病学会(IDSA)最近建议修订全国严重脓毒症和脓毒性休克早期救治的集束化方案(the National Severe Sepsis and Septic Shock Early Management Bundle, SEP-1)脓毒症质量测量，包括作为指南的核心推荐，将SEP-1限定为脓毒性休克，对于此，支持立即使用抗菌治疗获益的证据最多。

虽然人们热切期待新的快速诊断策略和生物标记物工具，以帮助识别那些需要抗生素的病人，以及尽管前瞻性的随机研究，以告知“观察等待（watchful waiting）”是否可能是一种可接受的和有效的ICU方法，表2中总结了一些日常实践的建议。

尽管所有上述干预措施都很有价值，但至关重要的是在开始任何抗菌治疗之前，获取标本应该是一种条件反射样的反应，尽管采样和解释过程的复杂性大多数被低估了，但它们仍然是任何抗菌药物管理计划的卓越质量指标。

决定：初始抗生素的挑与选（selection and choice）

在最近一项对美国大型队列的研究中，广谱抗生素经常被用于非耐药微生物的社区获得性脓毒症患者，但这些治疗方法与较差的结果相关。即使在接受恰当抗生素治疗的患者中，抗生素的过度使用仍可使死亡风险增加20%。这与之前的研究一致，该研究还显示，更加积极的抗生素方案可能与危重患者更高的死亡率相关。因此，为了决定使用哪种抗生素，需要考虑一些因素。

ICU中流行病学的特异性

然而，大多数需要入住ICU的社区获得性感染都是由易感微生物引起的。了解每个ICU环境中的主要致病菌是非常重要的。不断更新本医疗机构最新的特定病原体和抗生素耐药谱，了解当地细菌学流行病学资料会使初始抗生素的选择更加合理。

这也适用于考虑选择哪种抗生素的联合疗法，尤其适用于难治的院内相关性病原体，如铜绿假单胞菌。指南的推荐还包括记录ICU患者中多重耐药菌定植的流行情况，因为积极的监测不仅可以进行经验性的抗生素选择和定制指南，还可以为感染控制实践提供信息。

多重耐药致病菌的危险因素

无论感染部位如何，某些危险因素特别容易产生耐药性，并且这些因素往往是相似的。然而，环境、宿主和病原体之间存在着复杂的相互作用会影响感染多重耐药菌的可能性。这些因素一般可归为患者特有因素(如高龄、基础疾病)、流行病学决定因素(如既往住院或长期住院)、抗生素暴露(如多疗程或特定类别抗生素)、既往定植(如肠道或气管内)和是否有留置装置(如尿管)。

如何准确地预测哪位患者存在定植的更大可能性或感染耐药细菌的风险，以及选择有效的经验性抗生素治疗的依据是一个比较有趣的话题。在此方面，Burillo等人最近发表了一份最全面的革兰氏阴性耐药菌定植或感染风险因素的概述，其中包括一份风险分层预测评分清单（Burillo A, Munoz P, Bouza E. Risk stratification for multidrug-resistant Gramnegative infections in ICU patients. Curr Opin Infect Dis 2019; 32:626–637）。

革兰氏阴性耐药菌定植或感染风险因素的分层越来越受欢迎，以至于许多人认为它是必不可少的。通常包括以下几点，首先根据多重耐药病原体的定植倾向对患者进行分类，其次是严重感染的风险，第三是不良结局的风险。但这样的预测分数已经证明了不同的准确性，并基于目前对该分数的总体理解，对于推定的多重耐药菌来说，作为初始经验性选择广谱抗生素的“排除”决策工具可能比“确认”的决策工具更好。

由于任何多重耐药菌的存在都是初始抗生素治疗失败的重要预测因素，目前可能只有轻度或中度、没有特定危险因素的感染早期患者应该接受经验性窄谱抗生素的治疗。其中特定的常见危险因素包括延长住院时间、免疫抑制、最近延长的抗生素治疗或这些因素的组合。

由于常规抗生素联合治疗不太可能防止细菌耐药性的出现或总体上改善患者的预后，因此联合治疗通常应避免超过经验性抗生素治疗的期限，尤其在感染尚未达到休克严重程度的情况下。此时的决定需要考虑在给病人使用额外的抗生素之前，添加第二种抗生素是否会起到改善抗菌谱的作用。

尽管到目前为止发表的大多数临床预测工具都集中在一种病原体或耐药的表型上，但最近的床边建模工具已经开发出来，可同时估计住院的成年确诊(社区获得性和医院获得性)革兰氏阴性菌感染患者的ESBLs、CPE和多重耐药菌性肺炎的概率。

在多重耐药分层评分得到改善和外部验证，以及确定的工具具有临床意义的截断值之前，ICU中选择合适的经验性抗菌药物应再次涉及并依赖于当地流行病学、患者因素、既往抗生素压力、感染类型和定植状态的多因素的综合。

决定：优化抗生素的剂量

决定开始使用抗生素，然后选择正确的抗生素和剂量是日常实践的另一个重要考虑因素。除其他外，抗菌管理要求建立特定的药代动力学目标，以预测抗菌治疗的效果，并尽力延缓耐药性的发展。

抗菌药物有三种不同的潜在药代动力学/药效学(PK/PD)曲线，时间依赖性药物超过最低抑菌浓度(T>MIC)的时间，浓度依赖性药物的峰浓度/最小抑菌浓度的比值(Cmax/MIC)和24小时曲线下面积/M I C的比值(AUC/MIC)或两者兼而有之。

对最佳目标的了解是至关重要的，因为它们经常无法实现，尤其在危重患者中，药物水平往往较低，因为药物的分布容积增加，肾脏清除率增加，白蛋白降低(增加了高蛋白结合率药物的分布容量和尿液排泄)，液体丢失和肥胖。

来源于临床实验室标准研究所(Clinical Laboratory Standard Institute) 的“敏感剂量依赖(SDD)”和来源于欧洲抗菌素敏感性测试委员会(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) 的“敏感、暴露增加”是新增的抗生素敏感性或耐药性词汇。这意味着，如果按照推荐剂量和传统方法给药时被认为无效的药物，但按照药代动力学原则给药，可能仍然有效。

事实上使药物剂量优化变得更复杂化的因素包括药物的分子量和药物的其他特性(如电离性、蛋白质结合率和脂溶性) ，当脂溶性药物穿透细胞膜时会影其在响体内的分布，脂溶性药物的分布体积比水溶性的要大得多。最后要考虑的是，游离的药物是其活性成分，所有以上这些因素都会影响药物在感染部位的渗透浓度。

虽然治疗性药物监测(TDM)通常用于治疗范围较窄的药物，如氨基糖苷类和糖肽类抗生素，但因为某些病原体可能对β-内酰胺类药物的敏感性提高，有时可能需要更高的剂量才能最大限度地发挥其作用，因此治疗性药物监测在β-内酰胺类的治疗方面也有其潜在的价值。尽管目前标准治疗性药物监测的实施障碍问题仍有待解决，但最近的一篇由多个协会立场的文章推荐对危重患者进行常规治疗性药物监测治疗，包括氨基糖苷类、β-内酰胺类、利奈唑胺、替考拉宁、万古霉素和伏立康唑。

Timsit等人，最近列出了对于危重患者每类抗生素的序贯优化，并包括对肥胖患者和亲脂性抗生素的调整(图1.)。其中还包括对初始剂量、肾功能(正常或不正常)和持续肾脏替代治疗的必要调整。这一点尤其重要，因为在急性肾损伤(AKI)的情况下，也会存在药物剂量不足的风险，尤其在患者肾功能迅速恢复的情况下，对初始剂量的优化和此后的调整有着深远的影响。

迫切需要对用于革兰氏阴性菌感染的新型抗菌药物进行药理学优化，因为这些新型抗菌药物越来越多地被用于粘菌素的替代药物。已有报道，在临床环境中为新型药物选择最优的初始和维持剂量方案将是提高疗效和最大限度减少耐药性快速发展的决定性因素。同样，也有必要阐明新的β-内酰胺酶抑制剂的暴露-反应关系（Exposure–response relationship），这是一个持续的挑战，因为特定病原体及其基因型的β-内酰胺酶的特异性，而非抑制剂类别。这两个重要的决定因素最近分别由Gill和Monogue进行了综述。

决定：重新评估抗生素的初始治疗

治疗和决定疗程是优化抗菌药物使用的进一步考虑因素。在优化抗菌药物的使用过程中，需要进一步考虑的问题是：对疑似脓毒症患者进行一种新的治疗方法，并决定治疗的持续时间，以进一步优化抗菌药物的使用情况。在优化抗菌药物的使用方面，需要进一步考虑的问题是：对疑似脓毒症患者进行一种新的治疗方法。早期重新评估是患者管理中的关键一步，并被广泛推广为优化抗生素治疗的有效措施。

对疑似脓毒症患者进行停用和降级抗生素，以及决定抗菌治疗的持续时间都是在优化抗菌药物时需要进一步考虑的。早期重新评估抗生素的初始治疗是患者管理中的关键一步，并被广泛推广为优化抗生素治疗的有效措施。

抗生素的降级

虽然抗生素降级(ADE)可能是一种耐受性良好的策略，但由于定义的不一致，缺乏高质量的研究，以及缺乏对抗生素耐药性影响的证据，因此，在重症医学中它依然是一个有争议的话题。Tabah等人最近发布了一份欧洲立场的声明，其中回顾了有关抗生素降级定义的证据及其在ICU环境中的影响，并在可能考虑抗生素降级的临床方案中为临床医生提供了指导。尽管没有关于抗生素降级对抗菌药物耐药发生的影响的建议，但它适用于可能持续时间较长的确定性的感染，尽管在将来，快速诊断和短期治疗方案可能会减少这种需求。

矛盾的是，抗生素降级也可能与抗微生物治疗总持续时间延长的风险相关，因为当一个药物的疗程中断时，另一个药物的疗程也就开始了。De Waele等人最近还提供了关于抗生素降级纠纷的当代叙述，并强调了其他可能的负面结果，包括多种、序贯抗生素暴露造成的附带损害。

抗生素暴露的持续时间

目前的指南建议大多数ICU感染采用武断的（Arbitrary）5-7天“疗程”，除非存在不良的预后指标，如初始的临床失败或感染源的控制失败。尽管如此，抗生素治疗的持续时间往往超过了很多常见感染所需的治疗水平。关于抗生素治疗持续时间的决定应个体化，考量不同患者的因素，如疾病的严重程度和临床反应、感染的部位和类型、是否有足够的感染源头控制以及与药代动力学是否优化相关的抗菌谱。

生物标志物，如降钙素原，可以适度缩短抗生素治疗持续时间，但需要管理指导下的床旁支持，因为临床医生不愿意相信或根据生物标志物的结果采取行动。虽然在不久的将来可能会有高质量的证据来指导ICU的抗生素降级临床实践和持续时间 (包括血流感染和铜绿假单胞菌感染)，但减少抗生素暴露仍然是任何抗菌药物管理计划的重要优先考虑事项。

Teshome等人的研究在此方面尤其相关，作者最近证明，头孢吡肟或哌拉西林/他唑巴坦的暴露时间每增加一天，铜绿假单胞菌出现多重耐药的风险就会增加8%。作者随后证明，更令人担忧的是，在危重患者中，暴露于抗假单胞菌β-内酰胺类抗生素相关的新耐药性风险的增加，似乎并没有表现出“天花板效应”，实际上多重耐药的风险会随着这些抗生素累积持续时间的增加而增加。

结论

虽然在ICU中对抗生素最佳实践的日常决策(开始、选择、时机、路线、剂量和持续时间)需要大量的时间和精力，但最近对临床决策支持系统(CDSS)影响的系统回顾和荟萃分析表明，在抗生素最佳实践实施后适当的抗生素治疗发生的可能性是实施前的两倍（译者按：正确抗生素的使用情况会显著增加，不当抗生素的使用情况会显著减少）。CDSS的使用也与死亡率的相对降低(18%)、抗生素的总使用量、住院时间、治疗持续时间和费用减少相关。但对耐药性的影响尚待确定。

根据Timsit等人的建议，不久的将来，在涉及MDR评估的抗生素决策时使用“抗生素仪表板（Antibiotic dashboards）”会使其过程变得极为简化(图2.) ，或随着人工智能的发展，使用基于案例推理的新一代临床决策支持系统。这应该有助于：第一，通过利用实时患者数据提供基于证据的推荐，改善围绕抗生素优化的决策；第二，正如美国胸科学会（ATS）最近建议的那样，将重点务实地转向个体化的抗生素治疗。

总之， ICU患者抗生素的优化使用需要量身定做的决策，并将以证据为基础的“最佳实践”根植于常规护理中。最终，限制接触任何抗菌药物都应该是任何抗生素决策的基石。