结核性脑膜炎的诊治（综述）
细菌性脑膜炎，如何经验性/目标性选择抗菌方案？
结核性脑膜炎（tuberculous meningitis，TBM）是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）侵入蛛网膜下腔引起的一种弥漫性非化脓性软脑膜和脑蛛网膜的炎性疾病，也可侵及脑实质和脑血管。TBM是MTB感染的最严重形式，约占所有结核病的1%~5%。肺外结核中大约有5%~15%的患者继发中枢神经系统结核病，其中TBM约占神经系统结核的70%。发病的高风险人群主要包括5岁以下儿童、HIV合并感染者和免疫功能低下者。TBM仍然是世界上最严重的致死性疾病之一，尽管给予积极抗结核治疗，其病死率仍处于较高水平（成人高达50%，儿童达20%）。
一、病因及病理
二、临床表现
TBM在任何年龄段均可发病，但以青年人多见。该病发病隐匿，多呈慢性病程，亦可以急性或亚急性发病，部分患者无明确的结核接触史，临床症状轻重不一，表现如下。
（一）结核中毒症状
前驱期表现为低热、盗汗、食欲减退、全身乏力及精神萎靡等。合并其他部位结核病时可出现相应症状，如肺结核表现为咳嗽、咳痰，亦可伴电解质紊乱，尤以低钠血症多见。
（二）脑膜刺激征
脑膜受累时可出现不同程度的头痛、颈项强直、Kernig征和Brudzinski征阳性。
（三）颅内压增高
半数以上患者伴头痛，轻重程度不一。颅高压的典型症状包括剧烈头痛和喷射状呕吐、视乳头水肿等。严重者可形成脑疝，表现为双侧瞳孔大小不等、呼吸节律变化、血压升高或意识障碍等。
（四）脑实质损害
若早期未及时治疗，随着病情进展，患者可出现脑实质损害症状，如精神萎靡、淡漠、谵妄或妄想等。10%~15%的患者出现轻偏瘫、视乳头水肿和癫痫发作。严重者可出现去脑强直发作或去皮质状态。
（五）脑神经损害
颅底炎性渗出物刺激、粘连、压迫或颅内压升高可导致脑神经损害。大约1/4的患者出现脑神经麻痹，外展神经受累最常见，动眼神经、滑车神经、面神经及前庭蜗神经等次之。
（六）脊髓损害
脊膜、脊神经根和脊髓受累可出现神经根性疼痛，受损平面以下感觉和运动障碍，马尾神经损害患者可出现尿潴留、尿失禁和大便秘结、失禁等。
（七）老年人TBM特点
老年患者头痛、呕吐症状较轻，颅内压增高及脑脊液异常不明显，但合并脑积水和脑梗死较为常见。
三、辅助检查
（一）血液学检查
（二）脑脊液检查
（三）影像学检查
胸部X线或胸部CT检查可提示存在活动性或陈旧性结核感染证据。头颅CT、MRI增强扫描可显示颅底基底池、外侧裂及脑干周围脑膜呈不规则条状、结节状强化。脑实质内可见散在的粟粒状等密度或稍高密度小结节。脑内结核瘤增强扫描可见环形、靶形或不规则的团块阴影。早期可见脑室缩小等脑水肿征象，晚期可见脑室普遍性扩大等脑积水征象。头颅MRI DWI可显示合并脑梗死的影像学改变。头颅CTA、MRA可显示颈内动脉远端及大脑前、中动脉近端血管狭窄。见图1。
四、诊断
（一）诊断依据
5.影像学检查：胸部X线、胸部CT、头颅CT及头颅MRI等检查有助于诊断。
（二）临床诊断评分及分类标准
目前诊断的国际标准，仍然参考2010国际专家共识，对TBM的诊断建议详见表1，2。
五、鉴别诊断
（一）化脓性脑膜炎（bacterial meningitis，BM）
急性BM起病急，伴高热、寒战。脑脊液外观为浑浊或呈米汤样，脑脊液白细胞数可达（500~1 000）×106/L或以上，以中性粒细胞为主，葡萄糖水平降低较TBM明显。头颅MRI增强扫描可助于两者鉴别。
（二）病毒性脑膜炎（viral meningitis，VM）
VM多急性起病，多有呼吸道、胃肠道感染史，一般为良性自限性病程，无脑神经受累和脑积水等表现。头颅CT或MRI检查多无异常；脑脊液压力正常或轻度增高，细胞学检查呈淋巴细胞增多，蛋白含量正常或轻度增高，葡萄糖和氯化物正常。
（三）隐球菌性脑膜炎（cryptococcal meningitis，CM）
CM患者常伴慢性消耗性疾病或全身免疫缺陷性疾病病史，慢性病程，其临床表现多为亚急性或慢性脑膜脑炎的症状和体征，约50%出现发热，以剧烈头痛和视力下降更为常见，多见于视神经受累。脑脊液压力较TBM更高，脑脊液特点与TBM类似。脑脊液墨汁染色、迈-格-姬染色或阿利新蓝染色检出隐球菌可确诊。
（四）脑膜癌病（meningeal carcinomatosis）
脑膜癌病多见于中老年人群，慢性起病。以进行性颅内压增高为主，多有视神经乳头水肿和视力障碍，可见原发肿瘤病灶或病史，脑脊液细胞学找到肿瘤细胞可确诊脑膜癌病。
此外，TBM还需与脑脓肿、脑寄生虫病、淋巴瘤等中枢神经系统感染性疾病相鉴别。
六、治疗
TBM治疗原则是早期给药、合理选药、联合治疗和系统治疗，只要患者临床症状、体征、辅助检查高度提示本病，即使抗酸染色阴性亦应立即开始试验性抗结核治疗。
（一）抗结核治疗
异烟肼（isoniazid）、利福平（rifampicin）、吡嗪酰胺（pyrazinamide）、乙胺丁醇（ethambutol）、链霉素（streptomycin）、莫西沙星是目前治疗TBM最有效的药物（表3）；抗结核治疗包括初期的四联“强化”治疗（2~3个月）和随后的二联“维持”治疗（异烟肼和利福平再联合使用7~9个月）。连续2个月的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺是强化治疗的基础。经典的四联用药还要加上链霉素（由于可引起第Ⅷ对脑神经的不可逆损害，因此目前不作为首选治疗药物）或者乙胺丁醇，二者选一，构成四联抗结核治疗方案。对常规抗结核药物治疗效果不佳的患者可以考虑增加异烟肼、利福平的用量或者联用喹诺酮类药物。
（二）糖皮质激素
糖皮质激素对于脑水肿导致的颅内压增高、意识障碍、伴局灶性神经体征、交通性脑积水、蛛网膜下腔阻塞及结核瘤的重症患者，可减轻其中毒症状，抑制炎性反应及减轻脑水肿。对于重症TBM，短期激素治疗可降低患者病死率。通常对重症成人（>14岁）患者使用地塞米松初始剂量0.4 mg·kg-1·d-1，1周后逐渐减量，疗程1~2个月；儿童（<14岁）患者一般使用泼尼松龙 2~4 mg·kg-1·d-1（通常小于45 mg），1个月后逐渐减量，疗程2~3个月。对于激素治疗后上述症状改善不明显患者，也可使用沙利度胺、抗肿瘤坏死因子α单抗英夫利昔单抗（infliximab）等药物添加治疗。
（三）鞘内注射
对于椎管阻塞、脑脊液蛋白显著增高、肝功能异常致使部分抗结核药物停用、复发或耐药的患者，可在全身药物治疗的同时酌情辅以鞘内注射，提高疗效，异烟肼50 mg、地塞米松5~10 mg、α-糜蛋白酶4 000 U、透明质酸酶1 500 U，每2~3天1次，注药宜缓慢。脑脊液压力较高的患者慎用。
（四）对症及支持治疗
1.颅内压增高：可选用渗透性利尿剂，如20%甘露醇、甘油果糖等，并及时补充丢失的液体和电解质。
2.交通性脑积水：可给予口服乙酰唑胺或醋甲唑胺治疗。治疗无效的重症患者可考虑神经外科脑室分流、引流术及腰大池引流。
3.脑梗死：对于合并脑梗死的患者可给予口服阿司匹林治疗。
4.其他：保持呼吸道通畅；给予营养支持及维持水电解质平衡；高热者给予物理降温，抗惊厥；加强护理，预防褥疮等并发症。
七、预后
本病预后与患者年龄、病情严重程度、治疗是否及时有关。发病时患者表现为昏迷是预后不良的重要指标。治疗后患者临床症状体征完全消失，脑脊液白细胞数、蛋白、葡萄糖和氯化物水平恢复正常提示预后良好。
八、总结
随着脑脊液二代测序等检测技术的不断发展和脑脊液标本核酸提取过程的进一步优化，TBM的诊断效率和准确性将会进一步提高。TBM的最佳药物治疗方案及对于常见并发症的处理仍存在争议，因此尚需开展大规模、多中心的高质量临床试验提供循证医学依据。
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