新型冠状病毒肺炎对消化系统的影响和相关研究进展
新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是由2019新型冠状病毒(2019-nCoV)感染引起的高传染性疾病。尽管大多数COVID-19患者表现为呼吸系统症状，但也有一些患者主要表现为腹泻、食欲不振、恶心、呕吐或腹痛等消化系统症状。已有研究发现2019-nCoV的受体血管紧张素转换酶2在胃肠道上皮细胞中高表达，同时在感染患者的粪便样本中发现了2019-nCoV病毒RNA，这些结果表明2019-nCoV或许能够在胃肠道中主动感染和复制。本文总结了COVID-19的胃肠道和肝脏表现、相关的可能致病机制，以及COVID-19消化系统相关症状的管理和预防措施。
新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是由2019新型冠状病毒(2019-nCoV)感染引起的高传染性疾病，目前已成为重大的全球公共卫生问题之一。2019-nCoV属于β冠状病毒家族，其通过与细胞表面的血管紧张素转换酶2(ACE2)结合进入细胞。随着COVID-19病例数和疾病复杂性的增加，越来越多的患者出现消化系统相关症状，最常见的症状为腹泻，同时可能会出现厌食、恶心、呕吐、腹部不适或消化道出血。肝脏是人体最大的消化腺，用于生成胆汁和解毒，肝损伤也是COVID-19患者的典型临床表现之一。此外，已有研究表明，既往患有胃肠道或肝脏疾病与COVID-19共同作用可能导致预后不良。
一些COVID-19患者出现胃肠道症状的潜在机制包括通过ACE2引起的病毒诱导的细胞病变、免疫介导的炎症细胞因子风暴、肠-肺轴的功能紊乱和疾病治疗过程中的药物相关损伤等。肝损伤主要由直接病毒感染、药物细胞毒性和炎症免疫反应引起，其他可能机制包括低氧性肝炎、机械通气引起的肝脏充血和肠屏障功能障碍。COVID-19与胃肠道和肝损害密切相关，管理和预防COVID-19消化系统相关症状对控制疾病的发展有重要意义。然而，目前相关研究十分有限。本文总结了现有研究中的观点，以期为临床诊治工作提供一定参考。
一、COVID-19的胃肠道表现
虽然发热和咳嗽等呼吸道症状是感染COVID-19患者较常见的症状，但也有研究报道出现胃肠道症状，包括恶心、呕吐和腹泻等。一项对138例COVID-19患者的研究显示，COVID-19的胃肠道症状包括腹痛(3.6%)、腹泻(10.1%)和呕吐(3.6%)等；值得注意的是，14例(10.1%)患者首先出现腹泻和恶心，然后出现发热等呼吸道症状。欧洲一项纳入417例轻中度COVID-19患者的研究显示，厌食是最常见的胃肠道症状(26.8%)，但厌食的发生机制仍不清楚，部分原因可能是味觉功能障碍，COVID-19患者出现味觉功能障碍的比例高达88.0%。
胃肠道疾病会影响COVID-19患者的预后。我国一项研究分析了1 590例COVID-19患者资料，结果提示18例有恶性肿瘤病史，COVID-19患者的恶性肿瘤患病率高于中国总人口的恶性肿瘤患病率。由此可见，胃肠道恶性肿瘤患者比一般人更易感染2019-nCoV。COVID-19高危人群还包括炎症性肠病(IBD)患者。IBD患者更易感染2019-nCoV的可能原因是IBD患者的回肠和终末结肠炎症部位ACE2表达增加。活动期IBD患者常合并营养不良，这可能是易感染2019-nCoV的高危因素之一。高龄和住院的IBD患者也需要高度重视。另外，IBD患者频繁就医会增加接触感染的风险。口服免疫抑制药物维持治疗的缓解期IBD患者，也需要慎重防护。
二、COVID-19的肝脏表现
COVID-19患者肝损伤发生率为39.6%～43.4%，主要表现为丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)水平升高和低白蛋白血症。少数患者总胆红素水平略有升高。汪姝惠等对132例COVID-19肝损伤患者进行研究，其中男72例(54.5%)，女60例(45.5%)，中位年龄为62岁(26～88岁)。这些患者大多表现为轻度肝损伤，入院时ALT和(或)AST水平升高(40～80 U/L)。只有少数患者的总胆红素(9.8%)、直接胆红素(13.6%)和间接胆红素(6.1%)水平较高。值得注意的是，约1/4的患者白蛋白水平<35 g/L。Parohan等分析了3 428例COVID-19患者资料，其中1 455例为重型病例，其血清AST、ALT、总胆红素水平均明显升高，血清白蛋白水平明显降低。由此可见，COVID-19严重程度增加会加重肝损伤，提示肝损伤严重程度可能可作为COVID-19进展的指标之一。
COVID-19可能与病毒性肝炎或其他肝病相互作用。一项纳入2 780例肝脏疾病合并COVID-19患者的大型队列研究结果显示，单纯脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎患者占42%，两者是常见的肝病。重要的是，已有肝脏疾病的COVID-19患者病死率更高，特别是肝硬化患者。此外，合并肝脏疾病的COVID-19患者血清白蛋白水平可能较低，且原有的肝脏疾病加重。肝移植合并COVID-19的患者在肝移植后出现的一系列代谢问题(如高血压、持续性肾功能不全、支气管哮喘、高脂血症和体重增加)可能是COVID-19进展至重型的诱因。此外，肝移植患者在接受免疫抑制剂治疗时需额外考虑可能存在COVID-19加重的风险。美国肝病研究协会建议将免疫抑制剂治疗的患者视为COVID-19重型的高危人群，应优先进行核酸检测。
三、COVID-19胃肠道损伤的相关机制
研究表明，2019-nCoV通过与ACE2结合进入细胞。临床研究显示ACE2在胃、十二指肠和直肠腺上皮细胞中大量表达，这可能促进2019-nCoV侵犯胃肠道细胞，触发胃肠道炎症。部分COVID-19患者的食管、胃、十二指肠、直肠上皮细胞中2019-nCoV RNA阳性，胃、十二指肠、直肠上皮细胞的细胞质中可见病毒核蛋白染色。有研究者对3例因COVID-19死亡的患者进行了微创解剖，结果显示部分胃肠道黏膜上皮细胞变性、坏死、脱落。这些研究结果有力地支持了2019-nCoV可能直接感染消化道上皮细胞。综上所述，2019-nCoV可以侵袭表达ACE2的肠道细胞，导致吸收不良、肠道功能紊乱、肠道神经系统激活，最终导致腹泻等胃肠道症状。
此外，细胞因子风暴和免疫反应在COVID-19的发生和发展中发挥了关键作用。2019-nCoV感染的细胞通过释放大量的炎症介质和趋化因子，导致中性粒细胞聚集，促进免疫细胞的积累导致过度反应。研究发现COVID-19患者的细胞因子水平与疾病严重程度呈正相关。因此，2019-nCoV感染可触发COVID-19患者炎症细胞因子风暴而引起全身性反应，导致胃肠道症状。
我国有限的病例系列报道提示，部分COVID-19患者的乳酸菌和双歧杆菌比例失调且丰度减少，但并无确切的证据提示肠道菌群失调确实与COVID-19患者发生胃肠道症状有关。肠道菌群失调可能与COVID-19胃肠道并发症密切相关，具体机制有待未来进一步研究。
四、COVID-19肝损伤的相关机制
如上所述，2019-nCoV通过细胞表面受体ACE2直接感染ACE2表达阳性细胞。研究表明ACE2在肝细胞(2.6%)、胆管细胞(59.7%)和肝内皮细胞表面均大量表达，鉴于胆管细胞在免疫防御和肝再生中发挥重要作用，其损伤可能是COVID-19患者发生病毒诱导肝损伤的主要原因。2019-nCoV可能直接与胆管细胞结合，通过直接损伤或进一步诱发炎症反应导致胆管细胞功能障碍，进而引起肝损伤。肝损伤也可能是通过病毒诱导的直接细胞毒效应介导的。Wang等在肝细胞的细胞质中发现了典型的冠状病毒颗粒。
文献报道靶向药物如ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可导致COVID-19患者的肝酶水平升高，提示发生肝损伤。事实上，用于治疗COVID-19患者的抗生素(大环内酯类和喹诺酮类)、抗病毒药物(利巴韦林)、类固醇激素和其他药物也可能引起肝损伤。尽管证据不足，但优化药物使用在抗击COVID-19方面的价值不可忽视。
五、COVID-19消化系统相关症状的管理和预防措施
目前，尚无针对COVID-19的特异性药物，关于胃肠道症状治疗的文献也很少。有研究提示治疗COVID-19最好避免使用广谱抗生素，因为这些抗生素可能导致抗生素相关腹泻。在一项纳入1 099例COVID-19患者的研究中，57.5%的患者接受了静脉注射抗生素，这一数据显著低于严重急性呼吸综合征期间，而严重急性呼吸综合征患者中只有3.7%出现了腹泻症状，并且大多迅速好转。肠道菌群在维持人体健康方面发挥着重要作用，其代谢产物也可通过干扰素途径治疗病毒感染。因此，建议在COVID-19诊疗方案中使用益生菌维持肠道菌群平衡，防止细菌继发感染，但还需进一步的证据证实其是否有效。轻型COVID-19患者的肝损伤往往是短暂的，无需任何特殊治疗即可恢复。当涉及严重肝损伤时，通常会使用保肝药物。
COVID-19患者的胃肠道症状提示了2019-nCoV有通过胃肠道传播的可能。在一项纳入73例COVID-19患者的研究中，39例(53.4%)患者的粪便中检测出了2019-nCoV RNA，且粪便RNA阳性持续时间为1～12 d；在17例(23.3%)呼吸道样本呈阴性的患者中，粪便病毒RNA仍呈阳性。同时，该项研究还从粪便中分离出了传染性2019-nCoV，进一步提示其通过消化道传播的可能。这些结果有力地支持了2019-nCoV通过消化道途径传染的可能性。因此，合理的消化道症状防治措施对抗击COVID-19也十分重要。
六、结语
综上所述，应当重视2019-nCoV在胃肠道和肝脏中的潜在影响。2019-nCoV既可以通过ACE2直接进入细胞影响胃肠道和肝脏的正常功能，也可能通过细胞因子风暴、肠道菌群等机制影响消化系统的功能。消化系统疾病与COVID-19经常联系在一起使患者预后恶化，增高患者病死率。COVID-19与消化系统疾病相互作用的潜在机制仍不明确。因此，希望未来的研究能够关注这一问题，并提出更有效的预防措施和临床治疗策略。
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