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不明原因发热(fever of unknown origin，FUO)是内科疾病中诊断最为困难的疾病之一。1961年Petersdorf和Beeson ^[ 1 ]将FUO定义为：①发热时间持续≥3周；②体温多次>38.3 ℃；③经过≥1周完整的病史询问、体格检查和常规实验室检查后仍不能确诊。感染性疾病、结缔组织病和肿瘤性疾病是FUO的最主要的三大病因。反复FUO是FUO当中诊断最为棘手的类型，因其背后的病因复杂，临床缺乏循证的诊治指南。另一方面，由于反复FUO患者的每一次发热发作期短，不同专科医生在接诊患者时可能正好在患者的发作间歇期，患者可能没有任何症状，或者是主诉的慢性症状更多于急性发作期的症状，因此导致临床医师采集病史存在偏差，从而影响对疾病的诊断。

至今针对反复发热并没有一个严格准确的定义。为临床实践需要，Knockaert ^[ 2 ]提出建议，将反复发热定义为2次发热发作期之间至少有2周以上的无症状间歇期。这个定义得到多数人的支持，并已开始应用在临床研究中，本研究即采用此定义。

自身炎症性疾病(autoinflammatory diseases，AUID)是一组由于基因突变使其编码蛋白发生改变，导致固有免疫失调而引起全身炎症反应的疾病 ^[ 3 ]。AUID主要包括一组单基因遗传病，如：家族性地中海热(familial Mediterranean fever, FMF)、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(tumor necrosis factor－receptor associated periodic syndrome, TRAPS)、冷炎素相关周期性综合征(cryopyrin－associated periodic syndrome, CAPS)、NLRP12自身炎症性疾病(NLRP12－autoinflammtory disease, NLRP12－AD)、Blau综合征(Blau syndrome, BS)等 ^{[ 4 , 5 ]}。还包括一些多基因疾病，如周期性发热－阿弗它口炎－咽炎－淋巴结炎(periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis，PFAPA)综合征、成人Still病(AOSD)、全身型幼年特发性关节炎(sJIA)等 ^{[ 4 , 5 ]}。反复发热是大多数单基因AUID以及PFAPA综合征的标志性特点。因此，对于反复FUO，AUID是需要重点考虑的一组疾病。本研究分析反复FUO经过基因检测最终诊断AUID患者的临床特点，了解对反复FUO患者应该何时考虑进行基因检测以协助诊断。

对象和方法

一、研究对象

从2015年4月至2017年3月，北京协和医院风湿免疫科成人AUID中心(简称PUMCH中心)前瞻性纳入诊断未明的反复FUO、并拟诊单基因AUID的成年患者。拟诊单基因AUID者需符合2010年Kastner等 ^[ 6 ]定义，即易感宿主体内出现由固有免疫系统异常介导的异常增强的炎症，主要表现为反复发热、皮疹、关节炎/痛、肌痛、淋巴结肿大、急相反应物质升高等，发作间期症状缓解，无高滴度自身抗体，并可排除感染、肿瘤等疾病。

二、纳入及排除标准

纳入标准：①年龄≥14岁的患者；反复FUO定义 ^[ 2 ]。②满足FUO定义 ^[ 1 ]，反复发热且2次发热发作期之间至少有2周以上的无症状间歇期。③所有单基因AUID的诊断需结合临床表现、基因检测阳性结果和对治疗的反应。单基因AUID诊断(分类)标准参考 表1 ^{[ 7 , 8 , 9 , 10 , 11 ]}。PFAPA综合征的诊断依据目前达成共识的诊断标准(除起病年龄<5岁以外)( 表1 ) ^[ 12 ]。④排除其他导致反复FUO的原因，如感染性疾病、结缔组织病、肿瘤性疾病等。排除标准：已确诊其他多基因和多因素AUID疾病如白塞病、成人Still病(adult－onset Still disease, AOSD)、克罗恩病的患者。

三、研究方法

收集所有入组患者的临床资料，包括年龄、性别、起病年龄、诊断年龄、病程、家族史、主要临床表现。并对所有患者进行包含单基因AUID致病基因在内的全基因组二代测序。基因检测结果比对Infevers网站(http：//fmf.igh.cnrs.fr/ISSAID/infevers/)(目前公认的AUID基因变异数据库)。比较检测到单基因AUID致病基因变异的患者(基因阳性组)和未检测到单基因AUID致病基因变异的患者(基因阴性组)之间临床表型的差异。

四、统计学方法

采用SPSS 22.0处理。数据采用 ± s或 M(范围)的方法描述，计量资料比较采用独立样本 t检验，计数资料比较采用χ ²检验，以 P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、一般情况

2015年4月至2017年3月PUMCH中心共纳入51例反复FUO并拟诊单基因AUID患者，均为汉族，全部进行了基因检测。26例(51.0%)患者检测到单基因AUID致病基因变异(基因阳性组)，并结合临床表现而确诊AUID。25例(49.0%)患者基因检测结果阴性(基因阴性组)，即未发现与单基因AUID致病基因相符的基因变异，其中有6例(24.0%)诊断PFAPA综合征。最终共32例(63.0%)成人反复FUO患者在本中心确诊为AUID，包括：FMF 11例(34.4%)，CAPS 5例(15.6%)，NLRP12－AD 5例(15.6%)，BS 2例(6.3%)，要氏综合征(Yao syndrome, YAOS) 2例(6.3%)，TRAPS 1例(3.1%)以及PFAPA综合征6例(18.8%)。

基因阴性组25例患者中，除外6例诊断PFAPA综合征者，尚有未分化AUID(临床表型符合AUID且能除外其他疾病，但是未检测到AUID相关的致病基因突变)10例(40.0%)，AOSD 5例(20.0%)，幼年特发性关节炎全身型(sJIA)2例(8.0%)，慢性无菌性骨髓炎和未分化结缔组织病各1例(各4.0%)。见 图1 。

二、基因阳性组与基因阴性组患者临床特点比较

基因阳性组与基因阴性组比较，两组患者性别比例、平均诊断年龄和平均起病年龄差异无统计学意义。基因阳性组患者幼年起病(8/26，30.8%)比基因阴性组(2/25，8.0%)更常见( P＝0.041)，平均病程[(11.2±10.1)年]比后者[(6.1±5.9)年]更长( P＝0.031)。基因阳性组1例患者有AUID的家族史，最终基因检测发现NOD2基因阳性，结合临床确诊为BS。基因阴性组患者均没有AUID家族史。临床症状中，基因阳性组患者出现腹痛/腹泻11例(11/26，42.3%)，比基因阴性组(3/25，12.0%)更常见( P＝0.015)，其余症状如皮疹、关节痛/炎、胸痛、眼炎、口腔溃疡等两组比较差异无统计学意义。见 表2 。

讨论

FUO是内科疾病中诊断困难且最具有挑战性的疾病之一。北京协和医院报道分析了2004年至2010年共997例FUO患者的病因 ^[ 13 ]，感染(48.0%)、结缔组织病(16.9%)和肿瘤(7.9%)是其中三大主因，还有高达20.1%患者出院时仍未确诊。诊断未明的FUO仍然是摆在临床医师面前的严峻挑战。

反复FUO是FUO患者中的特殊亚群，但是相关临床研究却较少有文献报道。关于反复FUO的定义也各有不同。2007年Knockaert ^[ 2 ]提出将2次发热发作间隔2周以上作为反复FUO的定义，而不是更短的间隔时间，由此可排除病毒感染等自限性疾病，或者AOSD等每日均有发热的疾病。有报道三甲医院反复FUO约占FUO患者的18%～42% ^{[ 14 , 15 , 16 , 17 ]}。由于这些患者常常通过首诊并不能确诊，因此相比其他医院，三甲医院反复FUO的比例更高。另一方面，反复FUO患者最终能获得确诊的比例远较FUO低，只有25%～50% ^[ 2 ]。由此可见，反复FUO的诊断比FUO更加困难和具有挑战性。

除50%左右仍不能明确诊断的反复FUO，感染、自身免疫病和肿瘤仍然是反复FUO的三大主因，占20%～30%，另有25%是其他各种疾病 ^[ 2 ]，AUID作为其中病因之一，是最近10余年才被逐渐认识的一组疾病。AUID是由于基因突变导致编码蛋白功能异常所引起的机体炎症反应，常常表现为反复周期性发热，可伴皮疹、关节炎/痛、眼炎、浆膜炎等症状，发作期炎症反应明显，而发作间期可自发缓解，患者没有任何症状，炎症指标全部正常。反复发热是AUID最重要的临床特征 ^[ 6 ]。本中心2016年已报道的18例确诊AUID,均有反复发热的表现 ^[ 18 ]。在2项法国的反复FUO临床研究中，最终16%的患者被诊断为单基因AUID，包括FMF、CAPS、TRAPS等 ^[ 2 ]。AUID作为反复FUO的重要病因，已经逐渐被人们所认识，甚至有学者认为AUID也是反复FUO的三大主因之一，即感染、自身免疫病/AUID、肿瘤 ^[ 19 ]。本研究发现，在经过感染科、免疫科等多个科室会诊后仍未明确病因的反复FUO患者中，最终经过基因检测确诊单基因AUID者占51.0%，加上PFAPA综合征，共有63.0%的反复FUO患者确诊AUID。我们推测，AUID是诊断未明的反复FUO的主要病因之一，建议对这部分患者转诊至AUID中心专病门诊，由有经验的风湿免疫科医师全面评估，完善基因检测，提高诊断正确性和及时性。

为更好地识别AUID，提高基因检测的阳性率，减轻患者的就医负担，许多研究提出了AUID的诊断评分，但都是基于儿童AUID患者数据 ^[ 20 ]。由于成人AUID患者的基因型与儿童有差异，多为低外显性基因变异，从而导致临床表型的非特异性和不完全性，使得诊断极具困难 ^{[ 18 , 21 , 22 ]}。Cantarini等 ^[ 23 ]在2011年曾提出一个针对成人FMF和TRAPS的诊断评分，据此临床项目评分最终获得MEFV和TNFRSF1A基因检测阳性结果的敏感性和特异性可高达78%和72%。在此临床诊断评分中，起病年龄、周期性发热的家族史、胸痛、腹痛和皮疹这几项临床表现与基因检测阳性率的相关性更高。这项临床诊断评分主要基于反复FUO意大利成人患者临床特点分析。本研究首次基于汉族成人反复FUO患者人群的临床特点，通过比较基因阳性组和基因阴性组两组临床资料，发现幼年起病、病程长、发热发作时伴腹痛/腹泻、有AUID家族史等临床表现与基因检测阳性率的关联更强。故建议对有上述表现的反复FUO汉族成人患者，应高度警惕AUID。

引用：吴迪,沈敏. 表现为反复不明原因发热的成人自身炎症性疾病的临床特点分析[J]. 中华全科医师杂志,2018,17:(3)：202-206.