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成人呼吸道合胞病毒感染

感染文献 离床医学
2024-09-17

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前言
人类呼吸道合胞病毒（RSV）属于最近定义的肺病毒科家族正肺病毒属1-2，在60多年前被发现3。此后，RSV被公认为成人急性呼吸道感染的最常见原因之一。RSV对儿童、老年人和免疫功能低下的成年人的发病和死亡具有特别重要的影响4-6。据估计2015年全球工业化国家的老年人中大约有150万人次呼吸道合胞病毒相关的急性呼吸道疾病发生（95%可信区间0.3~6.9）。在这些发病者中，大约有14.5％的人进行了住院治疗。2015年在全球范围内估计有14 000例院内死亡与RSV相关的急性呼吸系统疾病有关7。感染RSV的成年人可具有多种临床表现，其严重程度从轻度呼吸道症状到严重下呼吸道感染（LRTI）不等。宿主对RSV的免疫力会随着时间而降低，并可能导致再次感染8。这篇综述聚焦于RSV感染的最新证据以及在成人中的影响包括病毒学、流行病学、临床表现、可用的治疗方法和预防策略。尽管本综述的重点是成人RSV，但成人研究中的空白仍存在，因此在本文相关的地方也使用了儿童研究的数据资料。
来源和选择标准
我们的搜索范围广泛，包括1957至2019年期间PubMed和Medline数据库收录的文献。我们也鉴别明确了PubMed中类似条目的参考文献。搜索词包括但不限于"RSV"和"正肺病毒属"，并联合"治疗学""疫苗""母源疫苗""流行病学""成人"和"免疫功能低下"等关键词进行搜索。我们还搜索了指南和共识声明，共筛选和审查了200多篇文章来准备这篇文稿。我们使用了相关的综述文章，并审阅这些综述来评估参考文献。当有相关性时，会分别重新评估和使用这些综述中的参考文献。由于许多成人RSV的研究都是病例系列研究，因此仅纳入那些10例以上患者的研究。因为这不是正式的系统评价，所以没有对纳入的研究进行评分，而是总结了关键的结局或结果。我们也纳入了发表在同行评议的期刊上并且与临床相关的观察性研究和动物研究，还搜索了ClinicalTrials.gov临床试验的信息。
流行病学
在气候温和的国家，RSV散布于整个冬季，并在12月和1月期间达到高峰9。在热带国家中，RSV仍会暴发于炎热、潮湿和多雨的夏季10。总体上，两种（A型和B型）RSV基因类型中的一种在一个季节中占主导，并且尽管有区域差异，但它们每年会交替或共同流行。由于儿童中RSV的相关数据仍有争议，RSV基因型是否可以预测毒力和疾病的严重性仍然不清楚11-14。最近的方法（例如新一代测序）已经为发生在社区的RSV病毒的系统进化适应提供了清晰的理解15。
大多数针对成人RSV流行病学的研究都存在重大的局限性，因为它们关注的是处于风险中的特定人群，而且早期的研究使用了降低RSV诊断敏感性的非分子技术。从临床测试所获得的数据受限于流动环境下检测频率的减少，尤其是就诊延迟的老年人和成年人16-17。
尽管RSV首次感染和严重感染多发生在早期儿童，但是却被越来越多地视为成年人呼吸系统疾病的常见原因。高达12%的急性呼吸道疾病就诊患者的病原体是RSV18。尽管不到1％的受感染的成年人估计需要住院治疗19，但是RSV是第三大最常见的需住院的病毒性病因，导致大约177 000人住院和17 000多例死亡，成年人大多数在65岁以上5,20-21。RSV住院患者平均住院时间为3~6天，总死亡率为6％~8％18。在RSV检测阳性的成年住院患者中，10%~31%需要入住ICU病房，3%~17％的患者需要机械通气18。
一项横跨三个连续流感季节（2006—2009年）的大型前瞻性研究发现：RSV的住院率高于人类偏肺病毒和流感病毒(分别为15.01/万人、9.82/万人和11.82/万人）22。在所有成年人中，尽管RSV可能占了历史上认为的单独流感引起的过高冬季死亡率的25%那么多20，但是通常因RSV引起的死亡率却低于1%23-24。
由于大多数成人RSV感染并不是首次感染，因此多数患者经历了轻度至中度临床疾病过程。进展为病毒性肺炎及其并发症的风险因素包括唐氏综合征、免疫力低下（包括接受化疗或者因结缔组织病/血管炎而长期使用免疫抑制剂的患者）、潜在的肺部疾病（特别是哮喘）或心脏病、老年、体弱、居住在长期护理机构以及高海拔地区25-28。在免疫抑制的患者中，造血干细胞移植（HSCT）和肺移植的受体负担最大，他们的RSV发生率为12%~16％29-30。尽管因RSV就诊的比率随着季节、诊断方法而变化，但结局通常是一致的，会随着年龄增加发生率增高，且在65岁或65岁以上的成年人中，RSV相关性肺炎的年死亡率最高（7.2/10万人/年）18,20。
最近的研究已经确定了几种与严重RSV疾病的风险增加有关的遗传标志物。细胞因子和趋化因子相关基因的多态性，包括白介素4及其受体、白介素8、白介素10、白介素13和趋化因子受体5，以及与病毒细胞表面相互作用或细胞信号相关的基因的多态性，例如Toll样受体4，趋化因子受体1、表面活性蛋白A和表面活性蛋白D，以上这些均与严重的RSV疾病有关31。
病毒学
2016年RSV被重新分类为肺病毒科家族正肺病毒属。在此重新分类之前，肺病毒科是副黏病毒科的一个亚家族12。RSV是一种中等大小（直径120~300 nm）的多形包膜病毒，带有无节段的负义单链RNA基因组（15~16 kb），编码11种蛋白质：2种非结构性和9种结构性的蛋白（ 图1 ）。G蛋白（黏附蛋白），F蛋白（融合蛋白）和SH蛋白（孔蛋白）是疏水性跨膜表面糖蛋白，对于感染性很重要，因为最大程度的有效融合需要这三种表面糖蛋白的参与32-33。这些表面糖蛋白也可以作为保护性抗体的关键，因此是潜在的治疗靶点。G蛋白主要通过靶向气道纤毛介导病毒附着于宿主细胞。在附着之后，F蛋白发生结构变化为触发后形式，这种形式通过融合病毒和宿主细胞膜以及促进微胞饮作用使病毒渗透34-35。这进一步促进了感染细胞向邻近未感染细胞融合，导致了特征性的RSV合胞体，这就是病毒名称的由来。F和G蛋白都是产生保护性免疫的抗原，并且作为抗体介导的中和试验的靶标在感染的初始阶段非常重要。G蛋白具有中度至高度的序列多样性，定义抗原A类和B类，而F蛋白在菌株之间高度保守，并通过广泛的交叉中和抗体被识别；因此，它被认为是RSV疫苗的候选抗原，受到人们的关注36-37。F蛋白的融合前形式在理想条件下可以刺激更高滴度的中和抗体，比其融合后的形式更有效34,38。
M蛋白（基质蛋白）积聚在包膜的内表面，在病毒形态发生中很重要。四种核衣壳相关蛋白作为蛋白转录因子发挥作用：核蛋白（N）、磷蛋白（P）、大蛋白（L）和M1-M2蛋白。两种非结构蛋白NS1和NS2可以抑制细胞Ⅰ型干扰素的活性36。
RSV分离株分为两种主要的抗原组，A类和B类，进一步分为13种RSV A型和20种RSV B型39-40。A基因型和B基因型之间的主要遗传多样性存在于G蛋白中，具有大约50％的遗传差异41，仅次于MH-2和SH蛋白。两种菌株在暴发期间可以同时传播，但A型和B型的比例以及亚型每年都在变化。
传播
RSV通过感染者鼻咽分泌物的大液滴进行有效传播；气溶胶则相对不重要。密切接触后，这些液滴通过眼、鼻、嘴的黏膜进入人体，或者通过接触污染表面而导致自我接种时，传播通常就会发生42-43。大颗粒气溶胶可能在半径3英尺的范围内传播42。病毒可以通过直接接触污染的物体传播，它能够在硬物体表面和手上稳定保持数小时。
传播的风险因目标人群和医疗机构的不同而有所不同，从收住免疫功能低下的成年人的医疗机构（如血液肿瘤和/或HSCT受体）的6%~12％（中位数为7％），到其他成人医疗机构的30%~32％44。为了减少医院内传播，已经研究了广泛的多因素感染控制策略，包括在有症状的患者中迅速发现RSV病例、对所有入院患者进行筛查，对工作人员和/或来访者进行筛查，隔离政策和/或工作人员/患者分类、限制来访者（非幼儿）以及工作人员培训和/或服从监控。遗憾的是，由于许多关于RSV传播的研究都使用了多种措施，因此很难评估这些控制措施中单个措施的有效性。疾病控制中心的指南推荐在疾病持续期间采取接触预防措施，根据标准预防措施佩戴口罩，并且由于病毒排出时间延长，在免疫功能低下的患者中要延长接触预防的时间45。使用带有鼻翼护目镜的口罩可能有益于减少照顾儿童的医务工作人员的RSV疾病发生率46。既往的研究在关于利用穿戴隔离衣和口罩来减少医院感染的数据方面是矛盾的47-49。最近至少两项研究表明，总体上使用口罩越多，与医院感染率下降存在明确的相关，尤其是对于接触HSCT患者的人50-51。在免疫功能低下的成人中使用帕利珠单抗来控制医院传播的数据是不充分的52。
病理
RSV本身不是细胞病变，因为它几乎在人类气道高度分化的顶端纤毛细胞内复制53，主要导致气道内膜表面的损伤。这种对气道的损害使患者容易继发细菌感染54。它还为RSV提供了逃避全身免疫的机制，因为该病毒避免了暴露于树突状细胞，而树突状细胞可能将RSV抗原转运至淋巴结53,55。病毒负荷增加被认为会增加上呼吸道和下呼吸道的中性粒细胞性炎症56，其炎症程度部分决定了疾病的严重性。有趣的是，最近的数据表明就诊时病毒载量较高可能与病情较轻相关，而缓慢的病毒衰减和较高的整体病毒暴露似乎与更严重的疾病有关57。特别是LRTI的严重病例也与嗜酸性粒细胞增多有关58，但嗜酸性粒细胞在疫苗增强型疾病中的作用不清楚58-59。
RSV的保护和清除都由中和抗体和细胞毒性T细胞介导12,60。血清IgG和黏膜IgA抗体在预防以后的RSV感染都起着重要作用。然而，众所周知，RSV可以逃避或抑制人体内的记忆型B细胞，并抑制成年人黏膜IgA记忆反应的发展61。融合前至融合后F蛋白的构象变化也使RSV阻止免疫系统产生更强的中和抗体8。在人类中，抗RSV IgG和IgA滴度会随时间快速降低，超过75％的成年人在自然感染RSV后一年内中和抗RSV IgG滴度降低四倍62-64。因此，RSV的抗体反应不会有终身保护效果，RSV能够在整个人类一生中重新感染宿主61,65-66。一旦发生感染，CD8阳性的T细胞对于原发和继发感染中的病毒清除至关重要60。在严重联合免疫缺陷、同种异体干细胞移植或肺移植的患者中缺乏CD4和细胞毒性CD8 T细胞与严重RSV感染相关67。已发现老年人会长时间释放较高滴度的RSV病毒，表明他们的细胞免疫功能受损68。
诊断
RSV可以通过血清学、细胞培养、抗原检测和实时聚合酶链反应（PCR）对上呼吸道或下呼吸道的样本（ 表1 ）进行检测。实时PCR比其他方法更受青睐，因为它在灵敏度、特异性及病毒鉴定时间以及病原体检测广度上面有优势。血清学（IgM和IgG）检测在临床上对于成人患者没有用处77。与血清学或PCR相比，由于细胞培养时间长，诊断时间长，需要对样品进行照料［考虑到病毒的不稳定性，需要训练有素的工作人员以及敏感性低（17%~39%）］，因此细胞培养已不受欢迎77-78。
用于快速抗原检测的酶免疫测定法已开发为即时检验的方法，其检测结果可在15~30分钟内获得，但不能区分RSV的血清型。该方法对老年人的敏感性大大低于儿童，因为老年人的病毒负荷较低16。第一代酶免疫测定法在老年人中检测RSV的敏感性最高在20％以下79，因此不建议将其作为常规使用16。第二代酶免疫测定法已经被开发，具有较高的敏感性（约70％），但仍只适用于20岁以下的患者80。
直接荧光抗体测试的结果可在约两个小时内迅速检测出RSV。但是，需要充分的收集样本来获得足够数量的上皮细胞。该方法的敏感性也很低（23%~74％），这些测试在成年人中并不受推崇79。许多较早的RSV检测数据是使用直接荧光抗体测试法获得的，可能低估了RSV A型和RSV B型的真实发生率12。
逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）由于具有较高的灵敏度（84％~100％），已成为呼吸道病毒检测的金标准81。相比于口咽拭子标本，鼻咽拭子标本最常用且更敏感82。最近的一项研究认为稀释后的痰标本比成人的鼻咽拭子可提供更高的检出率，但仍需进一步研究83。中鼻甲拭子也已被建议但是还没有在成人中进行研究84。下呼吸道样本更适合于需要插管的严重疾病患者，因为在进展期疾病中，下呼吸道中的病毒复制程度更高。大多数商业化检测是高复合性的RT-PCR检测法，它不仅可以检测RSV及几种其他呼吸道病毒，而且还可以区分RSV血清型（ 表2 ）。
临床表现
总体而言，RSV感染在临床上无法与其他呼吸道病毒区分开86。RSV的临床表现从无症状的携带者到类似感冒症状再到急性呼吸窘迫。成人或老年人无症状感染的情况罕见（<5％）87-88。大多数患者在感染后3~5天出现上呼吸道感染（URTI）的症状，如鼻充血和流鼻涕（22%~78％）或喉咙痛（16%~64％）。其他非特异性症状，如乏力、厌食和发热（48%~56％）也可能以不同的严重程度发生。随着病毒进入下呼吸道，可能会出现诸如咳嗽（85%~95％），气喘（33%~90％）和呼吸困难（51%~93％）等症状5,23,81,89- 91。
用计算机断层摄影术进行的影像学研究认为通常会出现肺结节和毛玻璃样改变；标准的胸部X线照片可能显示与肺炎一致的变化21,92。与感染流感病毒的人相比，感染RSV的人更容易出现鼻塞、咳痰和气喘以及并不常见的发烧24,90。
下呼吸道感染和肺炎
RSV会引起严重的LRTI。来自香港的一项研究表明，多达70％的成年人入院发现RSV已有LRTI并发症，包括肺炎、急性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病（COPD）或哮喘加重93。LRTI能够进一步导致呼吸衰竭（8%~13％）或死亡（2%~5％）81。其进展速度也与某些危险因素有关，例如吸烟和淋巴细胞减少94-96。在RSV感染的成年人中，合并感染很常见，12.5%~23.4％合并有细菌性感染，21.8％合并有病毒性感染26,93，合并细菌性感染或二重感染的成年人会有更严重的病程及病死率增高26,93。
值得注意的是，研究表明尽管呼吸系统检测试验呈阳性伴或不伴有降钙素测试阴性，临床医生可能仍对停用抗生素持犹豫态度97。最近的一项单中心流行病学研究发现，尽管缺乏培养物显示伴有细菌感染的证据，临床医生仍不愿停用抗生素。在RSV患者中，抗生素过度使用比在流感患者中更为普遍（77％ v 69％）98。还需要进一步的研究来为RSV感染患者抗菌药物使用方法的优化提供依据。
有合并症的患者
那些入院并感染RSV的成年人比感染流感的患者更可能患有潜在的慢性肺疾病（35.6％v 24.1％）93。RSV是加剧气道疾病（如哮喘或COPD）的主要原因。患有多种合并症（例如，COPD和充血性心力衰竭）的患者更容易出现有症状的RSV疾病99。尽管通常难以识别，但心血管疾病似乎是重要的危险因素（入院后确诊RSV的成年人中有45%~63％）28,100-101。在有潜在心血管疾病的患者中，常因充血性心力衰竭、心律不齐、急性冠状动脉综合征甚至心肌炎的频繁加重而入院102-103。在呼吸道病毒季节，所有因充血性心力衰竭入院的患者中，估计有5.4％可归因于RSV感染5。当存在RSV感染时，这些心血管疾病恶化的死亡率似乎更高93,104。这强调需要将RSV考虑作为心肺并发症患者的恶化因素，可能是未来治疗干预的重点。
免疫功能低下的患者
考虑到RSV对免疫功能低下患者的影响，有关该人群中RSV流行病学、临床表现和疾病管理方面已有大量文献报道。尽管新数据已经突出表明在主动接受化疗的白血病和淋巴瘤患者中这些RSV引起的严重疾病和死亡的风险会增加，但在接受HSCT和肺移植的患者中，RSV引起这些风险是最大的105-106。在RSV感染的成年HSCT患者中，40%~60%的病例会从URTI进展为LRTI，并且LRTI相关的死亡率高达80％107-110。
最近，有研究基于公认的疾病进展风险因素，建立2种评分系统来评估感染RSV的HSCT患者的疾病进展和死亡的风险。在第一个系统中，患者被分类为严重免疫缺陷和中度免疫缺陷，严重免疫缺陷定义为诊断RSV感染之前六个月或者更短时间内的HSCT、诊断前三个月或更短时间内T细胞或B细胞耗竭、移植物抗宿主病2级或以上、白细胞减少症（白细胞计数≤2.0×109/ L）、淋巴细胞减少症（淋巴细胞计数≤0.1×109/L）、或低丙种球蛋白血症（免疫球蛋白≤6.5 g/ L）。中度免疫缺陷定义为诊断RSV感染前六个月以上的HSCT、移植物抗宿主病等级不超过2、白细胞计数高于2.0×109/ L、淋巴细胞计数超过0.1×109/ L、接受维持性免疫抑制药物或在诊断RSV感染前三个月以上T细胞或B细胞耗竭。有两种以上严重免疫缺陷因素的患者，其RSV归因死亡率为18％111。第二种评价感染RSV的HSCT患者(ISI-RSV)免疫缺陷的评分指数被开发用来预测从URTI进展为LRTI的风险以及与RSV相关的死亡率112。得分通过以下条目计算总分得出，中性粒细胞绝对数<0.50×109/ L及淋巴细胞绝对数<0.20×109/ L各为3分，40岁或以上年龄为2分，而清髓性预处理治疗、急性或慢性移植物抗宿主病、在过去30天内使用任何皮质类固醇、在30天内HSCT植入及异基因HSCT植入前各为1分。然后，根据总评分将患者分为三个等级的风险组［低（0~2分），中（3~6分）或高风险（7~12分）］。根据上述ISI-RSV的三个风险组，相应的进展风险（7％，15％和48％）和死亡率（0％，3％和29％）分别逐渐升高。这些评分系统已被提议作为确定住院和抗病毒治疗的工具。
相比之下，涉及实体器官移植受者的研究表明，肺移植患者的死亡率较高，其中患有RSV的LRTI可能是慢性排斥［闭塞性细支气管炎综合征（BOS）/慢性肺同种异体移植功能障碍］和死亡（死亡率高达20％）的危险因素113-114。局部炎症和免疫系统暴露于肺抗原的增加导致了气道上皮细胞和上皮下结构受损，引起小气道闭塞，继而导致慢性肺移植功能障碍115。
最近的研究表明，RSV也与定义上更宽松的免疫低下患者有独立的相关性，包括接受癌症化疗和长期免疫抑制的患者。FLUVAC试验是一项针对法国六家医院为期三个流感季节进行的流感疫苗的大型前瞻性观察性研究，该研究表明，入院后出现流感样疾病的成年人中，那些患有实体肿瘤及接受免疫抑制治疗的患者RSV感染风险增加［校正OR 2.1（95% CI 1.1~4.1）和2.0（ 95% CI 1.1~3.8）］100。
治疗
成人RSV感染管理的治疗标准主要限于支气管扩张药、补充氧气、静脉输液和退热药等支持治疗116。美国食品药品监督管理局（FDA）批准了两种预防或治疗儿童RSV LRTI的药物：帕利珠单抗用于预防，雾化利巴韦林用于治疗。在有HSCT和肺移植的情况下，会考虑抗病毒治疗，并频繁使用。
利巴韦林
利巴韦林是一种鸟苷类似物，已被FDA批准做为雾化制剂，用于治疗婴儿和幼儿的RSV，但不用于成年人。被批准用于儿童是基于在非机械通气的婴儿中进行的两项小型安慰剂对照试验，治疗后的平均症状评分在统计学上有显著差异117-118。随后，meta分析指出这些研究中的多个方法学错误，得出结论是雾化的利巴韦林没有显著的临床效果119。然而，基于主要的观察性数据，利巴韦林在HSCT和肺移植的成年患者中仍然常规使用（见补充表格）120。在世界上大部分地区，利巴韦林静脉注射治疗并不常见。由于药物输送困难和高昂的成本，许多中心在药物使用说明之外用口服利巴韦林来治疗免疫低下的患者，尽管缺乏前瞻性疗效数据120-122。
多项研究表明，利巴韦林的早期治疗可有助于预防URTI进展为LRTI 123-124，但在LRTI中使用利巴韦林已被证明效果不佳125。一项对HSCT患者的汇总分析表明，用利巴韦林雾化的早期治疗比安慰剂更有效，但是该整合分析研究受到研究数量少的限制，并且没有考虑到多种疾病因素，包括疾病的严重程度126。
此外，一篇对现有文献进行综述的文章显示，使用雾化利巴韦林和抗体制剂（包括标准静脉内免疫球蛋白（IVIG），RSV Ig或帕利珠单抗）治疗的患者发展为下呼吸道疾病和死亡的风险最低110,127。如果使用雾化利巴韦林，连续给药方案（每天18小时6 g）与间歇给药方案（3小时2 g，8小时1次）在预防进展为LRTI方面效果一样128。如上所述，由于在使用利巴韦林雾化的困难和它高昂的成本，许多中心开始使用口服利巴韦林，尽管其剂量和应用持续时间差异很大120。虽然没有进行随机或者纳入安慰剂组，大多数研究显示口服和吸入利巴韦林有相似的效果120-121,129-130。
基于这些发现，许多中心都在使用雾化或口服利巴韦林联合或不联合抗体制剂来预防处于高危风险的RSV URTI患者的病情恶化，同时用来预防LRTI患者的死亡105,120,131-132。在一项2016年美国中西部移植中心的调查中，12个中心有8个中心在选定的患者人群中使用了吸入性利巴韦林120。
同样，肺移植患者的临床研究通常仅限于单臂观察性研究。最早的研究使用静脉利巴韦林，该治疗方式与100％生存率（总共18例患者）相关，仅5％（一例患者）发生RSV后BOS133。多项口服利巴韦林的回顾性观察研究一致显示口服治疗和静脉内或吸入利巴韦林的结果相似110,122,134-137。
静脉内注射免疫球蛋白和单克隆抗体
静脉内注射免疫球蛋白和单克隆抗体（如帕利珠单抗）可以单独使用或与利巴韦林联合使用来治疗和预防RSV疾病，尽管大部分关于效果的数据仅限于小儿和HSCT患者（请参见"针对RSV的抗体疗法"一节）138-139。
尽管尚未进行各种抗体制剂之间的头对头比较，但制剂之间的相对益处相似，尤其是与利巴韦林联用时。此外，由于帕利珠单抗用于幼儿是基于按照体重计算用药剂量而定价的，因此在成人中其费用异常高。美国批准了一种高RSV滴度的新型IVIG制剂（Asceniv，ADMABiologics，Ramsey，NJ），在RSV感染患者中同情使用的经验显示出该制剂安全和效果良好140。
指南
现没有针对成人RSV管理的正式指南。美国感染病学会（IDSA）实施指南（2007）不推荐在有社区获得性肺炎的情况下使用抗病毒药治疗RSV141。同样，欧洲呼吸学会（ERS）工作组/欧洲临床微生物学和感染病学会（ESCMID）指南关于下呼吸道感染的建议（2005年）中建议考虑在冬季进行RSV（以及流感）的分子检测，但未对治疗提出具体建议142。针对HSCT和SOT人群的指南综述了可用的治疗方法（如上所述），但未正式推荐针对特定患者的特殊疗法105,131-132。
新兴的药物治疗
鉴于感染后长达八天的病毒排除持续时间，RSV被认为是抗病毒药物研发的可行目标143。此外，新型药物存在多种潜在的靶标，并且部分正处于抗RSV的临床前或正在临床研发中（ 表3 和 图2 ）。
融合抑制剂
RSV F蛋白是主要的抗病毒靶标之一。抑制F蛋白可能阻止RSV进入宿主细胞及随后的感染，因此可以作为治疗干预的靶标144。
Presatovir（口服GS-5806）是一种口服小分子融合抑制剂，已经完成了Ⅱ期研究。在人类试验性研究中，其他方面健康的人群在试验性的感染了RSV之后，用该治疗药物可以显著降低病毒载量、所产生的黏液总重量及总症状评分145。在肺移植患者的Ⅱb期研究中（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02534350），Presatovir不会改善病毒或临床结局146。同样，对RSV成年住院患者进行的Ⅱb期研究中，Presatovir并未缩短病毒载量变化或无病毒住院天数方面的加权平均时间147。在合并有URTI或LRTI的HSCT受体患者中进行的Ⅱ期临床试验表明在治疗早期表现出不好的RSV相关结局高风险的患者中有潜在治疗获益的趋势146,148。
JNJ-53718678是一种与融合前F蛋白结合的小分子，是第二个经过审批开发的融合抑制剂。人类试验性研究显示出极好的安全性，并且在降低病毒载量和临床疾病严重程度方面均有效149。在接受RSV住院的婴儿中进行的Ⅰb期研究同样显示出安全性和表明了治疗病毒上的获益148,150。目前，在成人和婴儿中两项Ⅱ期研究已经开始（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03379675;https//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03656510）。
RV521是一种口服小分子融合抑制剂，在Ⅱa期研究中显示出安全性，并降低了病毒载量和疾病的严重程度151。在进一步研究疗效之前，RV521正被用来研究确定与其他药物的相互作用，这些药物可能对影响药物吸收的酶和转运蛋白有特定的效果（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03782662）。
MDT-637是一种融合抑制剂，可以通过干粉吸入器吸入体内。临床前数据表明，它可以被输送到上呼吸道和下呼吸道，并且在呼吸分泌物中可达到的浓度是利巴韦林浓度的数百至数千倍152。进一步研究正在计划之中153。
核苷类似物
抑制RNA聚合酶的核苷类似物正在被开发用来预防和治疗RSV。口服lumicitabine（ALS-008176; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02094365）是一种假定的N抑制剂，在体外直接与核衣壳蛋白的N末端区域结合，推测在病毒复制复合体形成之前起作用154。这种分子已在HSCT患者以及人类试验性模型中进行了观察研究（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00416442）。临床研发目前处于暂停状态。
小干扰RNA
RNA干扰是一个自然的生物过程。借此，小干扰RNA（siRNA）可以指导序列特异性的mRNA降解，导致相应蛋白质的表达降低155。ALN-RSV01是靶向RSV的小干扰RNA，有望用于预防肺移植患者的BOS。两项针对肺移植患者的研究已经完成，其应用使180天时新发或进展的BOS数值出现下降，但差异未达到统计学意义（13.6％v 30.3％；P=0.058）。在症状发生后不到五天的早期开始治疗时，效果会增强156。但是，未观察到对病毒参数或症状评分有显著影响，因此不再研究该药物。
药物开发的挑战
尽管需要开发抗RSV的新药，但在最近的两次重要会议上都出现了很多挑战：一次是在2012年的WellcomeTrust会议上，另一次是在2013年全球病毒学基金会上157。主要问题包括对疾病负担的认识不足导致对潜在市场规模的错误估计，成人感染RSV现场快速诊断困难和成人感染率相对较低导致大型临床试验的招募工作复杂化。与RSV相关的药物开发中另一个需要考虑的困难是，RSV可能会发生病毒遗传改变和突变，从而导致病毒逃逸抗病毒治疗甚至是疫苗。此外，最近在临床患者的抗RSV活性药物研究所获得的结果令人失望，因此提出在大多数患者出现临床疾病时能够有效使用抗病毒治疗的问题。许多成年人在第4~6天疾病进展后期或者在出现明显的疾病进展后才去就诊，这可能会使许多降低病毒载量的疗法在研究中表现出无效的结果。
用来预防RSV的治疗用抗体
单克隆抗体
通过标准的多克隆免疫球蛋白或RSV-IVIG，被动输注具有高浓度RSV中和抗体可能会阻止RSV发病。
帕利珠单抗是一种来源于小鼠的RSV特异性单克隆抗体，是针对融合前和融合后的F蛋白（融合前和融合后）。它已获得FDA和欧洲药品管理局的批准，仅用于RSV疾病高风险的儿科患者用来预防RSV。在高危婴儿中，帕利珠单抗作为预防性使用可降低55％的住院率，并已显示出可降低发病率，但不能降低死亡率158。由于费用问题，在免疫抑制的老年患者中使用帕利珠单抗作为预防性治疗的数据受到限制［在美国每位成人剂量的成本最高为10 000美元（8 247英镑；8 975欧元）］159。帕利珠单抗曾成功用于预防单个成人患者HSCT单元中医院内RSV传播的暴发52。
有限的成人治疗数据表明，尽早联合使用静脉输注帕利珠单抗和利巴韦林可降低下呼吸道疾病的进展127,160-161。在较年轻的HSCT成年人中（中位年龄16岁）使用帕利珠单抗的最大单中心研究并未显示对结局有显著效果，包括进展为LRTI、早期死亡率和一年总生存率160。
其他几种单克隆抗体正在开发中。MEDI8897是来源于D25的重组人免疫球蛋白G1κ单克隆抗体，该抗体靶向RSV F蛋白的融合前构象。它已被证明在成人的Ⅰ期研究和婴儿、儿童的Ⅱ期研究中是安全的162。MEDI8897与RSV F蛋白上高度保守的表位结合,中和RSV A和B病毒株的多个组合位点，其活性比帕利珠单抗高50倍以上。
RSV免疫球蛋白
在开发帕利珠单抗之前，使用1996被FDA批准的传统RSV-IVIG（Respigam）进行被动预防163。高危儿童研究表明，RSV-IVIG减少了RSV相关疾病的总住院天数、入院率、氧疗的天数以及中度或重度呼吸道疾病的评分163。随后，数据表明正在接受矫正手术的紫绀型心脏病患儿死亡人数呈上升趋势164。针对高危HSCT患者（包括儿童和成人）研究表明，在HSCT后接受两种不同剂量时并未显示出明显的效果，尽管这项研究效力不足且纳入的有RSV文件记录的患者很少165。在批准帕利珠单抗后，RSV-IVIG就不再生产制备了。
一种类似的RSV免疫球蛋白IVIG RI-001也进行了研究，但是由于患者入组率低，因此暂停了Ⅰ期研究（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00632463）。在同情使用的背景下，RI-001已在大范围年龄（2个月至71岁）的HSCT患者中进行了研究，存活率达到73％（11/15）140。IVIG RI-002是一种类似的RSV免疫球蛋白制剂，已在原发性免疫缺陷的儿童中进行了研究（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01814800），目标是减少每年每位患者的细菌严重感染次数166。最近，FDA批准了该药，但未明确指出用于RSV的适应证。
吸入性纳米抗体
吸入性纳米抗体是第二代单克隆抗体，是可用于多种呼吸系统疾病的肺局部输送的抗体167。纳米抗体源自骆驼科动物（美洲驼、骆驼和单峰骆驼），它们体内会产生不同于人类抗体的重链，当抗体的片段单独表达时，它们保留了特定的抗原结合能力，被称为纳米抗体。
已开发出针对RSV F蛋白的吸入性纳米抗体ALX-0171，用于治疗RSV168。吸入制剂可将高浓度药物输送至呼吸道，并且已经开始了针对HSCT受体患者（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03468829）和入院婴儿（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03418571）的研究，但由于在婴儿人群的疗效证据不充分而被终止。
RSV疫苗
RSV疫苗的目标是预防高危人群中的严重疾病和后续并发症，如婴儿、较大的儿童、孕妇和65岁以上的人群37,169。尽管数十年来研发RSV疫苗的努力均告失败，但最近的努力已经产生了数十种有希望的候选疫苗（ 表4 ）。
20世纪60年代，首次尝试开发通过热和福尔马林灭活的全病毒疫苗未能成功，原因是在接受疫苗的儿童中观察到了疾病加重的现象。成功的疫苗接种策略需要通过提供自然感染而提高免疫力，但要避免福尔马林灭活病毒带来的有害影响170-171。为了在不进行免疫增强的情况下诱导出保护性疫苗反应，尝试了各种方法，包括使用减毒或嵌合病毒活疫苗、基于基因的载体或核酸方法60,172-176。
RSV最常见的疫苗靶标是F蛋白，融合前的F蛋白被确认有大多数表位用来中和抗体177。尽管纯化的F蛋白疫苗未能提供儿童预防RSV感染的保护作用178，但融合前F蛋白的策略被发现其产生的有效中和抗体与帕利珠单抗相比要高10~100倍36。由于融合前F蛋白的结构不稳定，因此使用融合前F蛋白开发抗体可能具有挑战性。融合前F蛋白很可能会在溶液中和病毒表面过早地重新折叠为更稳定的融合后构象。解决这一问题的方法包括使用RSV F蛋白中结构稳定的一种，该种RSVF蛋白在极端的pH、渗透压和温度中，仍可保持其亚稳态抗原位点（如抗原位点Ø）179。
G蛋白也日益被认为是疫苗开发的关键靶点65。尽管F蛋白在RSV-A和RSV-B亚组之间高度保守，但是G蛋白除了一个高度保守的区域，即中央保守结构域外，其他区域的可变性要大很多。最近的一项研究表明，抗G和抗融合前F抗体的浓度升高与较低的临床疾病严重程度评分相关180。建立基于G蛋白的疫苗的困难包括其异质性的糖基化和中心保守域之外的序列变异性181。获得针对A和B毒株疫苗的方法是考虑建立一种包含来自两个毒株中心保守域肽段的融合肽。
母体疫苗
尽管大多数疫苗都针对婴儿和儿童，但尽早为婴儿接种有效的疫苗以提高预防疾病的能力已引发了针对母亲的研究。母体免疫是一种成功地用于保护婴儿免受百日咳和流感等其他疾病侵袭的免疫策略182-183。对于RSV，研究表明自然感染中RSV中和抗体可以经胎盘转移184，同临床研究中的RSV候选疫苗的结果一样185。
伴随母体疫苗研究，在婴儿中对PCR结果阴性的RSV实现消除性免疫是无法实现的。相反，目标应该是在婴儿出生后的前几个月内延迟或降低RSV疾病的严重程度。专家认为，母体疫苗加重疾病的可能性极小186。目前用于母体免疫的候选疫苗方法是基于融合前F蛋白结构的亚单位蛋白。RSV F纳米粒子疫苗（Novavax）正处于Ⅲ期试验中，该试验研究对象为健康的怀孕后期的女性，评估90天内医学上有意义的对RSV LRTI的预防作用（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02624947）187。
老年人的RSV疫苗
在有合并症的老年人中严重RSV相关疾病的因素要比儿童的原发感染因素更复杂。在老年人群中，补充既往存在的RSV免疫力所需要的免疫因子还没有完全了解清楚，导致严重疾病的免疫通路可能是多因素的，并且比在婴儿中的差别更大。减毒活疫苗或嵌合活疫苗可能由于先前已存在的免疫力而无法使用，因为会减少复制，而复制可能因太有限而无法产生足够的免疫原性。当前的疫苗方法包括基于融合前F蛋白构象的亚单位蛋白或更复杂的病毒样颗粒或病毒小体。
GSK3844766A（GlaxoSmithKline）是一种候选疫苗，是根据编码RSV F基因的低血清流行性人类腺病毒血清型26和35生产的。已发现在动物模型中会产生持久的抗体应答175，且目前正在60~80岁成年人中进行Ⅰ期试验（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03814590）。佐剂制剂（如AS01）是水痘带状疱疹的重组gD蛋白，也可用于成人群体，并可能提供更大、更持久的抗体应答60。尽管老年人RSV疾病的总体负担很重，但感染率相对较低（~5％），而LRTI的就医率（~1％）和住院率（~0.1％）更低，这将使候选疫苗的设计和测试更具挑战性186。
疫苗开发的挑战
随着一些疫苗进入高级临床研发阶段，RSV疫苗的前景变得更加现实，但仍然存在许多知识空白点。如果疫苗被批准，需要进行研究来了解疫苗对RSV的住院率、并发症和死亡率的影响。可能需要开发与疫苗匹配的稳定且可重复的免疫原性检测方法，以充分评估疫苗的效果。尽管已经进行多项研究以进一步了解呼吸系统疾病加重背后的病理生理学，但其确切机制仍未完全了解。未来将更好地为候选疫苗提供减少风险的策略。对于临床试验的最佳临床终点目前尚无共识。尽管RSV相关住院和伴有LRTI的严重疾病是一个有用且易于确定的终点，但因为RSV的住院比率可能不完全，这对于预防性疫苗来说并不理想，且没有样本量非常大的试验不可能恰当地进行评估。此外，入院是不同决策过程的结果，做出决策者会存在很大差异。最后，一旦突变体可以获得，有必要对循环病毒株的特征进行仔细了解，以检测正在出现逃避治疗和疫苗接种的突变体。
结论
RSV是免疫受损患者和老年人的重要病原体。RSV感染的高危人群的发病率和死亡率与流行性感冒相当。分子诊断学的最新进展使得快速鉴定RSV感染成为可能。一些新的抗病毒疗法和疫苗正在研究中，它们需要被用来预防RSV感染并降低病毒对患者的影响。最重要的是，尽管对儿童、免疫功能低下的患者和老年人RSV的流行病学和结局进行了研究，但仍需要对目前入院的成人RSV患者的流行病学和结局进行大规模的现代研究，以明确全疾病谱、新型抗病毒药物和疫苗的应用领域，并改善患者的预后。
未来需要研究的问题


  • 哪些宿主和病毒因素与更严重的呼吸道合胞病毒（RSV）疾病相关？

  • 我们可以使用RSV序列监测来建立RSV在不同年龄、不同人群和不同病原体中的真实发病情况吗？

  • 重症RSV患者临床试验的最佳终点是什么？同样，疫苗开发的最佳终点是什么?

  • 如果我们能够充分理解RSV福尔马林灭活疫苗导致疾病加重背后的内在机制，我们能开发出更安全有效的疫苗吗？

引用：Nam Hannah H,Ison Michael G,于明子,等. 成人呼吸道合胞病毒感染[J]. 英国医学杂志中文版,2020,23(06)：331-343.

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