mRNA 疫苗风头正盛，带动了一轮接一轮的研究和投资热潮。
近日，合成生物学和 mRNA 初创公司 Strand Therapeutics（以下简称 “Strand”）宣布在 A 轮融资中筹集了 5200 万美元，由 Redmile Group、百济神州（BeiGene）、Camford Capital、Playground Global 和 ANRI 参投，将主要用于开发癌症免疫和其他疾病的下一代可编程 mRNA 疗法。需要注意的是，今年 1 月份，该公司还与百济神州签署了一项许可协议，欲利用 Strand 新型、多功能 mRNA 疗法进行实体瘤药物的开发和商业化 。百济神州已获得在亚洲（除日本以外）、澳大利亚和新西兰开发和商业化至多两款肿瘤免疫项目的选择权。这些项目将利用 Strand 的瘤内或全身性传递机制，把具备改变肿瘤微环境能力的 mRNA 直接递送至肿瘤病灶。图丨首席执行官 Jake Becraft（左）、研发主管 Tasuku Kitada（右）（来源：Strand Therapeutics）Strand 于 2017 年由麻省理工学院合成生物学中心的研究人员创立，首席执行官 Jake Becraft 和研发主管 Tasuku Kitada 来自 MIT 合成生物学中心和 Weiss 实验室，共同研究基于合成生物学技术的 mRNA 药物研发，他们在 MIT 的科研工作是 Strand 公司技术平台的基础，该平台正在孵育比现有 mRNA 疗法特异性更高、治疗指数更广泛的长效 mRNA 疗法。Becraft 和 MIT 合成生物学中心的同事完成了针对 mRNA 的合成生物学编程语言的开发，使用 “基因可编程逻辑电路” 对 mRNA 分子编程，使得 mRNA 药物进入特定的细胞环境，并根据一系列生物标志物打开或关闭蛋白质表达，精确控制治疗性蛋白质表达的位置、时间和强度。编程还可以严格控制 RNA 自我复制，确保其只在特定细胞中存在，并且可以存在数周，具有极强的可控性。这或许可以解决当前 mRNA 药物靶向性低，半衰期短的问题。“编程的 mRNA 进入细胞，可以对细胞中发生的事情做出反应。例如，当 mRNA 识别到癌细胞的分子标记时，会像计算机程序一样启动响应，因此我们可以同时刺激多种机制并递送不同的分子。”这是合成生物学中熟悉的公式：使用 “传感器” 识别目标环境，运用 “逻辑过程” 处理这些信号，最终输出目标分子。Becraft 说，“合成生物学的厉害之处还在于可以精准控制 mRNA 的复制，当你拿到复制机制的序列，你可以修改它的复制方式并实际控制它。”Strand 首先瞄准了癌症领域，Becraft 表示：“我认为癌症是下一代 mRNA 疗法的第一个目标，因为癌症有很多已知的靶点和治疗方案。”其团队去年 8 月在 Nature 子刊上发表的论文表明，该技术可以同时刺激多个靶点，产生成熟的免疫反应。在动物实验中，使用多功能溶瘤纳米粒子来递送包裹在脂质中的 IL-12 RNA，对肿瘤进行单次注射可根除这些肿瘤，并使得未经注射的肿瘤消退，诱导保护性免疫记忆。“我们利用编程技术模拟多种已知的机制，一次杀死多个目标，从而产生一种全面的免疫反应。”Becraft 强调说。目前该平台正在开展人源化小鼠模型的 IND 研究。图丨 Strand 团队 mRNA 药物的动物实验结果。（来源：Nature）Becraft 认为与当前火热的 CAR-T 疗法相比，可编程 mRNA 药物更具优势。目前，大部分 CAR-T 疗法都需要收集患者的 T 细胞，并对其进行改造以靶向癌细胞，缺点是周期长，价格昂贵，mRNA 疗法则用 mRNA 指导免疫细胞直接杀伤肿瘤细胞，避免了 CAR-T 繁琐的制造过程。Becraft 还特意指出，与 CAR-T 疗法对 T 细胞的永久性基因改造不同，可编程 mRNA 疗法是一种仅持续数周的 “瞬时分子”，肿瘤存在就可以进行治疗，肿瘤消失或者出现毒性问题时，治疗可以停止，这意味着它比 CAR-T 疗法更安全，CAR-T 疗法经常出现细胞因子风暴。对生物体编程是合成生物学的应用之一，在 Strand 之前，Senti Biosciences（以下简称 “Senti Bio”）公司就已经对细胞进行编程，开发了 CAR-NK 细胞候选药物。Senti Bio 由知名华人学者、麻省理工学院电子工程与生物工程副教授卢冠达（Timothy Lu）创立，Senti Bio 利用其专有工程化 “基因电路” 对细胞进行编程，使细胞能够执行复杂的生物学功能。从两家公司公开的资料可知，Senti Bio 和 Strand 的技术路线的相同之处都是利用基因逻辑电路，对 DNA 或 RNA 序列编程，实现环境感应、程序计算、做出应答步骤，完成对癌细胞的清除。不同之处是 senti bio 是对 DNA 编程，应用于细胞疗法，而 Strand 是对 mRNA 编程，最终以 mRNA 药物的形式呈现。目前 Senti Bio 利用基因电路技术设计了两种同种异体 CAR-NK 细胞候选药物，分别是用于急性髓性白血病 (AML) 的 SENTI-202 和用于肝细胞癌 (HCC) 的 SENTI-301，均处于临床前研究阶段。而 Strand 计划在 2022 年开始其第一个实体瘤领域候选药物的临床试验，该药物也是与百济神州签订许可协议中的一个潜在目标。“在大流行中，mRNA 疫苗的贡献是巨大的，”Becraft 表示，“但这只是这项技术可以做的事情中的一部分，这个领域才刚刚开始。”- https://endpts.com/a-pair-of-former-mit-researchers-think-theyve-unlocked-the-next-generation-of-mrna-using-synbio-logic-circuits/
- https://medcitynews.com/2021/06/mrna-startup-strand-therapeutics-lands-52m-to-program-new-cancer-therapies/?rf=1
- https://www.businesswire.com/news/home/20210623005302/en/Strand-Therapeutics-Raises-52M-in-Oversubscribed-Series-A-Round
https://www.pharmasources.com/news/71172.html