RNA递送黑科技：硅稳定杂化脂质纳米颗粒

细胞基因疗法 2023-12-01

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近日，由美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）主办的Molecular Therapy Nucleic Acids学术期刊发表SiSaf公司明星产品SIS-101-ADO的临床前研究论文，证明了该药物在动物体内治疗染色体显性遗传石骨症2型（ADO2）的安全性和有效性。

SIS-101-ADO是英国公司SiSaf开发的一款抑制ADO2特异性突变基因Clcn7表达的siRNA与其专有Bio-Courier硅稳定的杂化脂质纳米颗粒（sshLNP）结合的临床前阶段候选药物，用于治疗儿童常染色体显性遗传石骨症2型（ADO2）的严重或危及生命的表现，包括视神经压迫致盲，牙齿和颅面发育异常以及脊柱侧弯。

ADO2是基因突变造成的骨密度增加，具有缺陷结构的骨积聚，于是骨变脆且容易骨折。大约70%的ADO2患者由Clcn7（电压门控氯离子通道7）基因杂合错义突变引起，该基因编码CLC-7蛋白，CLC-7蛋白存在于溶酶体和破骨细胞褶皱膜上，其突变对骨和脑的影响最大。在ADO2最严重的形式中，患者表现为广泛的骨硬化，尤其是颅底、骨盆和椎骨，并出现多处骨折、骨髓炎、血液衰竭和感觉症状，包括视力和听力受损。全球每10万人种就有5.5人受到ADO2影响，目前没有批准上市的ADO2的治疗方法，也没有正在临床试验中的其他药物。

SiSaf的Bio-Courier技术将专有的可生物吸收硅基质与表面脂质和氨基酸相结合，来稳定脂质纳米颗粒（LNP），这种结构克服了LNP递送的局限性。5月15日，SIS-101-ADO被FDA授予孤儿药指定（ODD）和罕见儿科疾病指定（PRDD）。

石骨症患者的骨骼

▲ 图片来源：Molecular Therapy Nucleic Acids

在携带杂合突变Clcn7基因（Clcn7G213R）的ADO2小鼠模型中通过单次腹膜内注射SIS-101-ADO后，SIS-101-ADO显著下调了Clcn7G213R48小时股骨中的相关mRNA水平。在治疗后2周和4周（3次腹膜内注射/周）观察到确认性结果和骨恢复的表型，安全性也得到证明。

▲ 图片来源：Molecular Therapy Nucleic Acids

sshLNP硅脂纳米颗粒技术

RNA疗法成功的关键在于其递送系统，它需要稳定和保护RNA分子不被降解，并且需要确保足够数量的RNA输送到靶细胞的细胞质，以引起所需的细胞反应，而几乎没有或没有不良影响或积累。

LNP，▲ 图片来源：Sisaf官网

脂质纳米颗粒（LNPs）是RNA药物采用的目前主流载体，但比较脆弱，当LNP的静电电位发生不良变化时，RNA会分离，过早释放从而无法发挥作用，因此需要超冷储存和运输。此外，LNP使用的高比例阳离子脂质在氧化时会产生毒性，LNP制备过程中使用的聚乙二醇（PEG）会触发抗体（αPEG Abs）反应，机体会将PEG识别为外来物，发起免疫反应来清除。

sshLNP，▲ 图片来源：Sisaf官网

SiSaf的Bio-Courier 硅稳定的杂化脂质纳米颗粒（sshLNP）RNA递送技术使得RNA更加持久稳定，提高了转染效率，具备非免疫原性、高效转染、无积累的特点。与传统的脂质纳米颗粒不同，它们可以空载体的形式运输，并且可以在单独的步骤中引入RNA。

具体来说，有以下优点：

1.硅的正电荷和高ζ电位静电结合和凝聚RNA，防止RNA过早解离并减少对潜在有毒阳离子脂质的依赖，减少免疫原性；
2.大量紧密缩合的RNA静电键合到硅基质上，保护它们免受水解，延长其全身存活时间；
3.硅准金属的结构完整性可防止颗粒的物理塌陷，从而在保持RNA完整性的同时进行冻干，减少了对聚乙二醇化的需求，这是避免超冷供应链存储需求的关键步骤；
4.定制的表面脂质与pH依赖性硅/RNA键溶解相结合，最大限度地提高了转染效率；
5.粒径、表面电荷和表面配体的添加的多功能性可实现RNA药物被动或主动细胞靶向和多种给药途径。
6.涂覆在硅核心上的表面脂质和氨基酸控制硅水解的速度，提供特定细胞和组织的受控释放和靶向性。

SiSaf的创始人是领先的生物材料专家Suzanne Saffie-Siebert博士，风险投资者包括Vickers Venture Partners和UK Future Fund，总部位于英国吉尔福德。

SiSaf正在开发针对常染色体显性遗传疾病的siRNA治疗方法，包括罕见的骨骼疾病，如石骨症和软骨发育不全。SiSaf最近将其RNA研发管线拓展到肿瘤和眼科适应症，公司与美国眼科遗传病诊断研究公司Avellino Labs合作，开发了用于II型角膜营养不良的滴眼液RNA干扰疗法SIS-201-CD和CRISPR Cas9基因编辑疗法SIS-201-CDC。

SiSaf产品管线,▲ 图片来源：Sisaf官网

参考资料

1.https://sisaf.com

2.https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.08.020

来源：医麦客

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