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License In，新药赛道上的加速器（一）

植德生命科学组 北京植德律师事务所 2022-11-14
收录于合集
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#植德【生命科学与医疗健康】 49 个

 

作者：植德生命科学组 钟月萍 易霏霏 黄晓琳 刘天琦


本文共计6000字，阅读约需10分钟以上。


在新型冠状病毒感染的肺炎（COVID-19）疫情持续期间，民众迫切盼望各大研究机构、科研人员尽快研发出能够有效预防或者治疗COVID-19的药物，一旦有有效治疗的药物，曾经可怕的病毒也不再可怕，天花即是人类历史上第一个被疫苗灭绝的烈性传染病。但药物研发周期长、确定性低，据不完全统计，成功研制出一款新药的平均时间长达12年。


新药研发的时间之所以如此漫长，是因为药品研发需要经历以下流程，以确保药品安全且有效。 


如图所示，每一个环节都有需严格遵守的标准，每一环节也都存在失败的风险，如果一款新药从发现靶点到上市，都由一家药企独立研发，其需要投入大量的资金和时间成本，还要承担巨大的研发失败的风险。

三大类新药各阶段研发成功率

以临床试验前的阶段为例，根据美国药物研究和制造商协会PhRMA的统计，药物研发阶段要对5000-10000种化合物进行筛选，其中仅有250种能够进入临床前研究阶段。对于这250种筛选出来的候选化合物，也需通过大量的临床前研究工作来论证其安全性与有效性，最终仅有5种进入临床试验阶段。因此，各大药企、药物研发企业及科研机构间便可以通过合作的方式实现优势互补、降低损失，并加快药物的研发、上市速度。
 
实践中，新药研发可选择的合作方式包括传统的股权类合作，也包括在其他行业使用较少的License in/License out模式的合作。
 
传统的股权类合作主要着眼于合作方整体资源的整合，具体方式包括企业合并、收购、合资等。相较于传统的股权类合作方式，“License in/License out”模式是在当前新药研发加速发展的趋势下在国内逐渐兴起的一种“新潮”模式。

2018年大额License in交易数据来源：GBIHealth
 

2018年License out交易数据来源：GBIHealth
 
“License in/License out”，通俗来讲是指“产品”的引进或授权，这里的“产品”可以是某项专利或技术，也可以是某种化合物或产品（具体见下文对许可产品的阐述）。引进方通过向授权方支付一定的费用，获得产品在某一或某些特定区域针对特定的适应症进行研发、生产和销售等商业化权利，而许可方通常在该等区域内针对该等适应症则不再继续开发。License in与License out是两个相对而生的概念，本文的以下篇幅将从License in的角度对该模式进行介绍。
 
首先我们来了解一下，既然License in是近些年才在国内逐渐兴起，那么，是哪些因素为License in在国内的兴起提供了契机呢?

医疗制度改革


对境外临床试验数据的接受

国家药品监督管理局于2018年7月10日发布的《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》明确了我国对境外临床试验数据的接受程度将依据数据的质量分为完全接受、部分接受与不接受。对于真实可靠，符合国际人用药品注册技术协调会（ICH）、药物临床试验质量管理规范（GCP）和药品注册检查要求的，支持目标适应症的有效性和安全性评价，并且不存在影响有效性和安全性的种族敏感性因素的境外临床试验数据，其在境内可被完全接受作为临床评价资料，用以支持在我国申报药品注册。如果境外临床试验数据满足前三项要求，仅存在影响有效性和/或安全性的种族敏感性因素，药品注册申请人也不必重新开展全部临床试验，在根据影响因素分析情况并与药审中心进行沟通交流后，有针对性地开展相应临床试验即可。只有对于在真实性、完整性、准确性和可溯源性方面存在重大问题，不能充分支持目标适应症的有效性和安全性评价的境外临床试验数据，我国的态度为不接受。
 

来源：国家药品监督管理局网站


目前，我国License in模式的应用场景大多为境内研究机构和药企从境外引进中早期项目（即，临床I期、临床II期乃至临床前）的产品，用以在境内进一步开展研究或/及申请药品上市。我国对境外临床试验数据接受态度的明朗，给License in模式打开了一扇窗。对于符合上述标准和要求的境外临床试验数据，新药研发机构和药企通过License in模式引进后便无需重复开展临床试验，在时间和金钱方面均节约了一大笔成本，不再因“烧钱”的临床试验望而却步。


药品上市许可人制度的出现

药品上市许可人持有人制度（“MAH”）的出现给License in模式的发展提供更广的空间。在MAH制度实施之前，只有具备药品生产能力的企业才有资格取得新药的注册许可证，申请药品上市。对于新药研发机构而言，除非自建或购置生产厂房，打通从药品研发到药品生产的全流程，否则无法亲自申请药品上市，只能将研究成果拱手让与药品生产企业，由药品生产企业申请药品上市，这大大减退了研发机构对新药研发的热情。而在MAH制度实施之后，药品上市许可持有人不必须为药品生产主体，不具备药品生产能力的研发机构也可以成为药品上市许可持有人，通过委托符合GMP要求的生产商实现药品量产，直至上市。

不具备药品生产能力的研发机构可以成为MAH

研发机构对新药研发的热情又呈现出了日益高涨的趋势，成为药品上市许可持有人后可观的经济收益激励着研发机构不断探索通往新药的路，License in模式作为一条捷径吸引着众多研发机构纷至沓来。

资本市场政策


在漫长的新药研发周期内，大部分研究机构和药企就该药物都很难实现营收，等待药品研发成功并上市后获得收益的过程中存在极大的不确定性，且回报周期较长，降低了研究机构、药企和投资机构投入新药研发的积极性。

近年来，资本市场对医药企业的政策及态度总体呈现出愈加宽容的趋势，除美股市场之外，香港联交所和科创板也相继接受尚未盈利的医药企业上市，医药企业有了更广的上市融资平台，同时，投资医药企业的投资机构也有了更宽的退出渠道，如，专注于肿瘤、出血及血液疾病、肝胆疾病等多个治疗领域的创新驱动型新药研发企业泽璟制药于2020年1月在上交所科创板成功上市，成为国内首家采用科创板第五套标准首发上市的企业。

申请科创板上市应符合以上任意一项标准

歌礼制药、百济神州、基石药业也分别在2018年、2019年间先后赴港上市成功，这三家药企均曾通过License in模式开展药品研发，且在香港联交所上市时均未盈利。

随着资本市场对医药企业的宽容度增加，投资机构对医药研发领域的投资热情也逐渐被激发。有了更广的融资机会，医药企业便更加有了底气和动力以License in模式引进产品，并在国内做本土研发。
 
接下来，我们将以处于临床I期、临床II期乃至临床前阶段的中早期项目为背景，为大家解读一下License in模式下的许可协议（License Agreement）中需要重点关注的内容。

许可标的


许可产品

License in交易的本质是被许可方基于一定的对价从许可方处获得其对某种医药产品及其涉及的专利、技术、数据等的许可，那么，首先需要关注的问题便是，许可的“产品”是什么。一般而言，许可产品会被定义为以某种化合物或制品作为活性成分的产品。对于非常早期的License in交易，为了规避产品单一而研发失败的风险过高，被许可方也可主张将许可产品的范围扩大至其他的“备用化合物（Back-up Compound）”，目的是为了避免在研发过程中因许可的化合物存在某些缺陷而更换时需重新取得许可。除此以外，许可协议中通常还会在使用方式（适用于诊断或者治疗）、剂型、适应症等方面对许可产品设置一定的限制。


许可知识产权

一般而言，许可知识产权是指许可方持有的、研发及生产许可产品所需要的全部知识产权。被许可方只有从许可方处获得其对这些知识产权的许可，方能有权对许可产品进行后续研发、生产乃至销售等商业化行为。需要注意的是，除了许可方持有的知识产权外，如果许可产品的研发、生产还涉及到其他第三方的知识产权，则被许可方还需获得相关权利人对该等知识产权的合法有效的许可，许可方式可以是由获得该等知识产权的许可（应包括转授权的权利）的许可方将其转授权给被许可方，或者由被许可方直接从第三方处获得其对该等知识产权的许可。上述各项许可是为了保证被许可方在后续研发的过程中免受他人提起的知识产权侵权主张及索赔。
 
根据权利产生的时间，许可知识产权可以进一步区分为现有知识产权及未来知识产权两个类别。


现有知识产权

如上文所述，为保证被许可方顺利地开展后续的研发、生产等商业化行为，被许可方需要获得License in交易发生时，许可方已经拥有的与许可产品相关的全部知识产权，即现有知识产权。现有知识产权不仅可能包括专利，还可能包括专有技术、数据等内容。

  • 专利（Patents）


药品背后的专利往往极其复杂，一款药品产品的专利可能会包含药用化合物、药物组合物、新的活性提取物、新的药物制剂或剂型、新晶型、新的水合物或溶剂化物、生物药物等多项技术。这是因为医药企业对于每一款药品的知识产权保护都需要贯穿药品的整个生命周期。对于研发出新化合物的药企而言，除了需对新化合物本身进行专利保护以外，其还可以对化合物的盐、酯、晶型、溶剂合物、对映体或螯合物、剂型、适应症、组合物等各方面都通过申请专利的方式进行保护，以实现较为完善的专利布局。

鉴于药品涉及的专利的复杂性，许可协议中通常会完整列明或者完备地定义在未来对许可产品的研发、生产、销售等各个环节中需要使用的全部专利及其相关信息，以避免许可方与被许可方就许可的专利的内容产生争议。同时，被许可方还可以在拟授权区域内调查许可方持有的专利技术是否可自由实施（FTO），以确认被许可方在拟授权区域内可以自由地使用该等技术，而不存在侵犯他人的专利的风险。


  • 专有技术（Know-how）和数据（Data）


除了需要从许可人处获得对专利的许可外，被许可方还应获得许可方对其现有的、与许可产品相关的全部“专有技术”的许可。之所以会出现“专有技术”这一形式，一方面是因为有些技术因不具备新颖性等特点无法申请专利；另一方面是因为，即使有些技术具备申请专利的条件，但考虑到申请专利后需要公开技术方案，且法律对专利权的保护存在保护期限的限制，技术持有方出于充分保护商业秘密及实现经济利益最大化的考虑，选择不对全部的技术申请专利。


除专有技术之外，被许可方如果引进的项目已经进行了部分临床前的研究或者临床试验工作，被许可方在进行后续的临床试验及未来申请新药上市的时候，可能需要使用许可方已掌握的数据信息和文件。因此，被许可方同时需要取得被许可方对其使用这些数据信息和文件的许可。


未来知识产权

除了现有的知识产权外，若许可方与被许可方共同决定就许可产品进行合作研发，或者许可方和被许可方将分别在其各自的区域、适应症范围内独立研发，那么双方都将产生新的知识产权。在双方各自研发过程中产生的知识产权，可以约定为谁研发，谁持有；对于合作期间产生的知识产权（“合作知识产权”），双方可在协议中明确约定合作知识产权的权属、保护方式及各方的责任，包括：权利归属于双方还是仅归属于被许可方；哪一方有权决定是否申请专利还是作为专有技术予以保护；如果需要申请专利，由哪一方负责在约定的区域内申请专利；如果有第三方侵权，谁有权直接对侵权方提起专利诉讼。除此之外，双方还需要考虑合作知识产权对外授权、许可、转让权利行使方式及限制，以及获得的收益如何分配等问题。

许可的范围


行为范围

被许可方拿到许可以后，是否有权要求其他人乃至许可方不再实施许可产品涉及的技术？是否有权转授权给第三方，或者转让给第三方？这将是影响交易价格的关键因素。一般来讲，分为以下几种情况：


是否排他（Exclusivity），这决定了其他方可不可以实施许可权利。以被许可方的权利范围从大到小排序，可以分为：
独占许可：即在许可范围内，除了被许可方以外，其他人，包括许可方本身，都无法取得许可产品的相关权益；
排他许可：除了被许可方和许可方本身以外，其他人无法取得许可产品的相关权益；
非排他许可：许可方可以向其他人重复许可，被许可方没有权利对此作出任何限制。


是否包含转授权（Sublicense），这决定了被许可方能否再次对外进行许可。如果被许可方未来有外包给第三方CRO（Contract Research Organization，合同研发组织）、CMO（Contract Manufacture Organization，合同生产组织）、CDMO（Contract Development Manufacture Organization，合同研发生产组织）或CSO（Contract Sales Organization，合同销售组织）机构进行部分试验、研发、生产、销售、营销、推广等活动的计划，则应当在许可协议中争取转授权的权利。



是否允许转让。这决定了被许可方能否将权利转让给第三方。需要提醒的是，双方在考虑许可能否转让和转授权的时候，并不需要将所有的许可内容一视同仁，特别是在被许可方将同时进行研发、生产、销售等一系列商业化活动时，考虑到各项活动所需要的技术不同，可以对不同的技术许可设置不同的安排，以最大化使用双方的资源。


使用范围

被许可方有权使用许可知识产权，用于研发、生产及推广销售许可产品，但是这些权利存在特定的使用范围的限制，即被许可方可以在哪些范围或者领域中使用，由于医药领域下细分领域较多，例如，是否对适应症作出限制，约定许可产品仅可用于某些疾病的治疗；是否限制许可产品仅可应用于治疗而不包括诊断、预防方面的研发；是否允许被许可方与其原有的产品共同应用于联合用药等。从被许可方的角度来看，则应该尽可能地扩大使用范围，或者使用范围不受限制。举个例子，如果前面提到的化合物对人类和动物的几种疾病都有预防、诊断或者治疗的用途，在没有使用范围限制的情况下，被许可方将有权在所有领域中使用该化合物。如果被许可方有强大的研发实力，则可能利用该化合物开发出多种治疗不同疾病的药物，从而获得更大的经济利益。而从许可方的角度来看，许可方希望被许可方确定所需要的使用领域，从而许可方可以继续使用化合物的其他潜在用途或者对其他第三方另行许可。举个例子，一家研发机构发现，有迹象表明某种化合物可能对两种截然不同的疾病（例如脑瘤和胃溃疡）具有一定疗效，一家主攻癌症相关药品的制药公司有意向与研发机构进行合作，研发用于治疗脑瘤的药物。如果许可方将该化合物独占许可了这家制药公司，并且没有对于使用领域作出任何限制，后果就是许可方剥夺了自己利用该化合物继续研发或授权第三方，用于治疗胃溃疡、乃至未来发现的其他用途的药物。许可方可能产生巨大的经济损失，而该化合物可能也错过了其最佳用途。

一般而言，如果某产品还处于研发的初期阶段，并且该产品尚未被许可给任何制药公司，而某家药企有意承担其未来的所有研发成本，那么该药企则可能会希望获得最广泛的使用范围，因为它是“第一个吃螃蟹的人”，需要承担早期投资的风险。如果许可范围被限制，由于产品的潜力不确定，药企可能花费了巨大的成本却错过了潜在的最重要或者最合适的用途。但如果该化合物已经进入中期乃至后期研发阶段，并且其他药企也已经获得了部分许可，那么新的合作方则可能不得不接受更窄的使用范围。

地域范围

国内药企作为被许可方引进项目时，大多数情况下针对国内市场，在国内完成上市、生产及推广销售，因此许可的地域范围一般会约定为中国，需要提示的是在协议中需要明确是否包括港澳台，避免因约定不明确，导致后期双方发生争议，或者导致许可产品在某些特定区域内的开发被耽搁。此外，随着国内药企的实力逐步增强，具备扩大市场的能力，也可主张获得亚洲乃至全球范围的许可。例如，2016年3月，北海康成就取得了AVEO Oncology治疗恶性肿瘤的靶向单抗药物AV203（CAN017）的全球（北美除外）生产、研发及上市的独占权利，并将负责其在全球范围内的生产。地域范围的确定更多的是商业考量，例如在授权范围的市场容量（适应症群体、患者数量等）和产品的竞争格局等，在此不再多言。

在关于License in的下一篇文章中，我们将会详细介绍许可协议中的其他条款，包括费用种类及支付方式等问题。

生命科学组往期文章回顾


瑞德西韦为什么成为“人民的希望”?



植德生命科学组

植德生命科学组专注于生命科学及医疗健康全产业链条的法律服务及其前沿研究，包括药品研发、临床实验研究、药品生产、生物技术、医疗器械与医疗服务等，为该等领域的研究机构、生产企业、销售企业、医疗机构、投资机构提供包括知识产权、投融资、并购、跨境药品研发与交易、员工激励与人力资源整合、合规、反不正当竞争与商业秘密保护、上市、反垄断等在内的法律服务。


植德生命科学组包含多名具有生物化学及法学复合背景的合伙人、律师、专利代理师，其成员曾服务于国内外顶级律所、政府部门、法院、企业、科研单位等不同机构，植德生命科学组致力于为生命科学领域的客户一站式提供立体化、全周期的法律服务。


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