c-Myc新突破！深势科技RiDYMO™动力学平台助力FIC药物发现
c-Myc药物研发征途漫漫
转录因子c-Myc是正常基因表达的主要控制因子，调节正常细胞增殖、细胞周期、分化、代谢及细胞凋亡过程。在超过70%的肿瘤中，c-Myc表达失调。过表达的c-Myc促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及干扰免疫微环境，在肿瘤发生和维持过程中都发挥重要作用[1]。
图1: 蛋白c-Myc（蓝色）、Max（绿色）和DNA复合物结构（示意图）
AI+动力学， RiDYMO™平台
助力固有无序蛋白体系的理性开发
如深度长文 | 难成药靶点c-Myc征途漫漫总结，c-Myc小分子研发面临巨大的挑战，“已经发现的小分子抑制剂的成药性差，不足以支撑临床研究，亟待发现成药性更优的抑制剂用于临床验证。” 与此同时，没有蛋白质结构为基础做进一步的分子优化工作。深势科技团队成员在固有无序蛋白领域深耕多年，2017年在Angewandte杂志上发表文章，利用计算结合实验的方法揭示了两个固有无序蛋白的动态相互作用机理[3]；2022年在Chemical Science杂志上发表文章，揭示了固有无序蛋白紧凑的无序状态在分子识别中的重要作用[4]。对于无序蛋白机制的深入理解有助于无序蛋白的理性药物发现。
图2: 强化动力学高效探索c-Myc蛋白构象
2.构象挑选+口袋探索
进一步对c-Myc蛋白进行热力学（Thermodynamics）和动力学（Kinetics）分析，同时对比了核磁共振实验中的化学位移，证明计算模拟的构象系综与实验的相符。随后依据热力学（占比多的构象）和动力学（处于动力学网络中心的构象）性质，挑选出6个代表构象（图3）。侧链的构象在药物设计中也至关重要，深势科技团队运用强化动力学+有机溶剂探针的方法，对该6个代表构象进行了口袋的探索和诱导。如图4所示，在有机溶剂探针的帮助下，蛋白从原先比较平坦的表面诱导形成了更深的小分子结合口袋。
图3:通过热力学和动力学分析挑选优势构象
图4：RiDYMO强化动力学结合Uni-Probe有机溶剂探针方法，探索诱导c-Myc可药口袋
RiDYMO™强化动力学平台——
助力难成药靶点药物设计
蛋白质动力学研究日趋成为全球药物研发的热点领域。通常的理性药物设计需要靶标蛋白具有明确的结构和清晰的作用位点，这种类型的靶点通常称为“可成药”靶点，在人类靶点中占15%左右。其余85%为“难成药”靶点，一般体现在蛋白表面平坦无清晰作用位点，或者蛋白结构柔性大，甚至没有稳定的三维结构。这类靶点难以使用传统方法进行理性药物设计——而深势科技自主开发的RiDYMO™强化动力学平台（图7）则对该问题给出了新的解题思路。
RiDYMO™平台是基于Reinforced dynamics （RiD）算法[5]开发的专注于解决“难成药”靶点的动力学平台。对比其它动力学算法和平台，RiDymo最核心的优势体现在模拟采样效率上的巨幅提升，同时充分结合神经网络的高维表示能力，在复杂的生物大分子体系中高效捕捉动态的构象变化，在相对可控的算力资源和模拟时长条件下就可以让蛋白真正“动”起来（如上图）。
图7：RiDymo强化动力学平台
此前，作为平台核心能力的RiD算法已经在Nature子刊上发表 登上Nature子刊！深势科技RiD方法解决生物大分子体系高维空间采样难题。在文章中显示，针对一个蛋白的从头折叠问题，RiD方法模拟1.86 μs时间获得的自由能面比传统分子动力学方法100 μs获得的自由能面更加全面，展现出RiD方法在分子模拟的效率上有了近百倍的提升。
基于RiD方法，RiDYMO™强化动力学平台可用于解决以下问题：
•针对表面平坦或者蛋白-蛋白相互作用（PPI）体系，在缺乏明确的结合位点的情况下，RiDYMO™可以用于诱导形成可药口袋、探索全新别构口袋
•针对结构动态变化较大的GPCR、通道蛋白等体系，RiDYMO™可以分析残基在运动轨迹中的相关性，助力药靶作用机理研究和药物筛选
•针对在体内缺乏稳定结构的无序蛋白，RiDYMO™可以探索蛋白在热力学（Thermodynamics）和动力学（Kinetics）中的重要构象并发现可药结构
•此外，药物最终需要在体内起效，仅考虑结合强度这一热力学参数是不够的，RiDYMO™可以有效计算药物的驻留时间（即解离常数的倒数）等与药物体内药效强相关的动力学参数，而这一点在过去往往是被大家忽视的
总结与展望
深势科技药物研发团队坚持以未满足的临床需求为导向，立足独有的RiDYMO™平台对固有无序蛋白体系发起挑战，尤其以c-Myc等靶点的分子发现已取得阶段性的进展。未来，深势科技希望能在更多难成药靶点方面与全球伙伴建立深度合作，最终为患者带来更具突破性的治疗方案。
关于深势科技药物研发团队
PR联系：pr@dp.tech
参考资料
[1] Madden, S. K., de Araujo, A. D., Gerhardt, M., Fairlie, D. P., & Mason, J. M. (2021). Taking the Myc out of cancer: toward therapeutic strategies to directly inhibit c-Myc.Molecular Cancer, 20(1), 1-18.
[2] Mullard, A. (2022). Climbing cancer's MYC mountain. Nature reviews. Drug Discovery. 21(12), 865-867.
[3] Wu, S., Wang, D., Liu, J., Feng, Y., Weng, J., Li, Y., ... & Wang, W. (2017). The dynamic multisite interactions between two intrinsically disordered proteins. Angewandte Chemie International Edition, 56(26), 7515-7519.
[4] Wang, D., Wu, S., Wang, D., Song, X., Yang, M., Zhang, W., ... & Wang, W. (2022). The importance of the compact disordered state in the fuzzy interactions between intrinsically disordered proteins. Chemical Science, 13(8), 2363-2377.
[5] Wang, D., Wang, Y., Chang, J., Zhang, L., Wang, H. & E, W. (2022). Efficient sampling of high-dimensional free energy landscapes using adaptive reinforced dynamics. Nature Computational Science, 2(1), 20-29.
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