好事成双迎新春！浙大胡海岚教授课题组同期连发两篇Nature
药明康德/报道
春节将至，中国科学家们并没有放缓探索未知的步伐。在今日出版的最新一期《自然》杂志上，浙江大学胡海岚教授课题组“背靠背”连发两篇论文，为我们带来了一场丰盛的学术年夜饭。
▲胡海岚教授的课题组成员（图片来源：胡海岚教授实验室官网）
胡海岚教授课题组研究的是情感与社会行为的神经基础和可塑性机制。在日常生活中，二元的对立选择决定了我们的人生轨迹——面对同一情景，我们感受到的是快乐还是悲伤？选择前进还是退缩？这些问题的答案因人而异，背后有着极为复杂的神经学调控机制。科学家们发现，一旦这些神经元出现异常，就可能会引起一系列精神疾病。譬如当抑制“寻求奖赏反应“的外侧缰核（lateral habenula，LHb）变得过度活跃，就会带来抑郁症等问题。
▲《自然》今日“背靠背”刊发了两篇来自胡海岚教授课题组的论文（图片来源：《自然》官网）
在今日的两篇论文中，胡海岚教授课题组阐明了LHb过度活跃背后的机制，并解释了抗抑郁药氯胺酮（Ketamine）能如何对此进行调控。
抗抑郁药如何起效？
在第一篇论文中，杨艳博士与同事们利用小鼠的抑郁模型，寻找LHb神经元的异常。在活体外实验中，研究人员们发现比起对照组的小鼠，抑郁小鼠的LHb神经元更可能出现爆发式放电（burst firing），与其相关的去极化是LHb神经元过度活跃的一个很好解释。
▲去极化、复极化、以及超极化（By OpenStax [CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0)], via Wikimedia Commons）
在通常情况下，动作电位在去极化之后，会出现复极化和超极化。在超极化中，细胞膜两侧的电位差甚至要高于静息电位，与神经元的抑制有关。而杨艳博士等研究人员发现，在抑郁小鼠中，处于超极化的LHb神经元出现爆发式放电的可能性反而有所提高。换句话说，抑郁小鼠这些神经元的自我抑制能力也有所削减。综合来看，这些LHb神经元的“自high”特性，也许是其过度活跃的原因。
为了验证这一个想法，研究人员们进行了体内实验。利用光遗传学工具，他们使LHb神经元能够在诱导下出现超极化。以此，他们期望看到更为频繁的爆发式放电，以及潜在对小鼠行为的影响。实验结果正如所预料一般，这些小鼠在诱导下，果然表现出更多和抑郁有关的行为。
▲光遗传学诱导下，小鼠展现出了更多的抑郁症状（f-h）；这些症状可以通过氯胺酮的局部输注得到缓解（i-k）（图片来源：《自然》）
后续的研究表明，LHb神经元的爆发式放电离不开NMDAR与T-VSCC两类蛋白，而常用的抗抑郁药氯胺酮（Ketamine）正是一款NMDAR抑制剂。这是氯胺酮起效的潜在机理之一吗？研究人员们在抑郁小鼠的LHb区域进行了氯胺酮的局部输注，而结果令他们感到惊喜——这些小鼠的抑郁症状有了显著改善。这也表明，氯胺酮可能是通过抑制LHb神经元的爆发式放电，起到抗抑郁的效果。这是阐明氯胺酮作用机理的一大进步。
小鼠为何抑郁？
为什么抑郁小鼠的LHb神经元更容易出现爆发式放电呢？在第二篇论文里，崔一卉博士与同事们回答了这个问题。他们在LHb中进行了大规模的分析，寻找表达量出现明显差异的蛋白质。结果表明，与对照组相比，一种叫做Kir4.1的蛋白表达量在抑郁小鼠中有所上升。
▲在两种抑郁小鼠模型里，Kir4.1的表达量均有上升（图片来源：《自然》）
Kir4.1蛋白是钾离子通道的组成部分，多在星形胶质细胞中表达。此类细胞能结合神经元，影响它们的活性。研究人员们发现，通过在LHb区的星形胶质细胞中过量表达Kir4.1，他们可以让神经元的爆发式放电变得更为频繁，小鼠也会出现抑郁相关症状。相反，如果抑制Kir4.1的表达，爆发式放电的频率就会下降，小鼠的抑郁行为也会减少。这些结果有力地表明，Kir4.1蛋白对于抑郁有着关键作用。
这背后又有着怎样的机理呢？研究人员们进一步发现，星形胶质细胞的钾离子通道有望通过清除细胞外的钾离子，方便LHb神经元细胞内的钾离子进行跨膜扩散，促进超极化的发生。这一假设也得到了实验结果的支持。
▲Kir4.1的潜在作用机理（图片来源：《自然》）
▲这两篇论文的图示（图片来源：《自然》）
综合来看，这两篇论文在阐明抑郁症状的神经机制以及氯胺酮的作用机理上，做出了重要的观察与贡献，并有潜力在临床上带来重要应用。《自然》杂志对这些发现有着高度评价。据世界卫生组织估计，全球有超过3亿人饱受抑郁的影响，平均每25人中，就有一名抑郁患者。在专题评论文章里，《自然》杂志提到，通过针对星形胶质细胞和/或T-VSCC，我们有望迎来全新的抗抑郁药物，造福人类。
▲《自然》杂志同期对这两篇论文有专文评述（图片来源：《自然》）
我们再次祝贺胡海岚教授课题组在《自然》上连发两篇论文，在除夕为我们带来欣喜。我们也祝愿各位读者朋友们新春快乐。新的一年里，我们期待华人学者们的更多精彩！
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参考资料：
[1] Burst firing sets the stage for depression
[2] Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression
[3] Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression