巨细胞病毒（Cytomegaoviyns，CMV）亦称细胞包涵体病毒，是一种疱疹病毒组DNA病毒。分布广泛，其他动物皆可遭受感染，引起以生殖泌尿系统，中枢神经系统和肝脏疾患为主的各系统感染，从轻微无症状感染直到严重缺陷或死亡。巨细胞病毒按宿主种属的特异性可分为人巨细胞病毒、豚鼠巨细胞病毒等。水痘－带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV），在儿童初次感染引起水痘，恢复后病毒潜伏在体内，少数病人在成人后病毒再发而引起带状疱疹，故被称为水痘－带状疱疹病毒。

日本国立感染症研究所和一药科大学合作团队，近期发现了一种噻吩甲酰胺的衍生物，N-(4-氯苯基)-5-硝基-3-噻吩甲酰胺，编号133G4，可以抵抗HCMV和VZV感染。

                                     133G4的化学结构式

早期，为解决HCMV等疱疹病毒感染增殖缓慢、复制周期长的问题，该团队曾建立了一种报告细胞系，用于针对HCMV和VZV开发药物的快速筛选。借此平台，研究者发现133G4可以通过对即刻早期蛋白(Immediate-early proteins, IE)——HCMV的IE2和VZV的IE62，抑制下游的早期蛋白(Early proteins)基因启动子的激活。

证据如下：

1、133G4没有阻止病毒的进入，但是却有效抵制了病毒的扩散。

X-半乳糖苷染色试验显示，133G4组相比对照组，可有效阻止病毒扩散。（DMSO可以作为一种药物溶剂。DMSO在0.5%（也有说0.1%）以下时对细胞影响不大，高于则有毒性或者会诱导细胞分化等。本文中使用的是20uM的DMSO（Mr78.13, 1.1g/ml），经换算后为0.142%。由于文中未明确表示其作用，所以认为DMSO在此作用是133G4的溶剂，也正符合了选作对照组的试验设计。）

2、133G4下调HCMV的早期和晚期蛋白(late proteins)基因表达水平，但是对即刻早期蛋白IE1/IE2却不造成影响。

在感染细胞中，133G4下调了HCMV的早期蛋白UL112-113和UL89 的mRNA转录水平，同时晚期蛋白ICP22和pp65的表达也呈阴性。但是对IE1/IE2的 mRNA转录和蛋白表达水平均无影响。

3、133G4抑制几个HCMV瞬时转染的早期基因启动子的活性。

4、IE2 和 IE62 分别作为HCMV和VZV的反式作用元件，介导的反式激活均被抑制，并且，这种抑制作用还与病毒侵染的种属有关。

这些抑制作用在人U373（神经胶质瘤细胞）或Vero细胞中都有检测到，但在啮齿动物细胞系GPL（豚鼠肺纤维细胞）和3T3（NIH小鼠细胞）中却没有。并且这种化合物对鼠巨细胞病毒也是无效的。

即刻早期蛋白IE2是人巨细胞病毒（HCMV）感染后最先表达的蛋白质，具有调节细胞周期和抑制细胞凋亡的作用。IE62是VZV基因转录、翻译过程中最先合成的蛋白，也是VZV主要的反式激活子（transactivator），能激活VZV所有基因启动子并指导其后续的转录过程，如其功能受抑制或细胞定位改变均可能导致病毒的减毒。

文章发现，IE62作为VZV的IE，对HCMV也能起到反式激活作用。而133G4同样对这种异源启动子显示出强烈的抑制效果。这说明133G4抑制病毒，即刻早期蛋白一定起到了某些作用。有趣的是，这种对早期蛋白的抑制作用只在灵长类——人和猴细胞中有看到，但是在啮齿类动物中却没有。并且这种抑制只针对HCMV，对MCMV也没有作用。说明133G4发挥作用是具有一种宿主-相关性的抑制机制。

综合133G4的这些特点，结合已有的研究显示，IE2与很多细胞转录因子有相互作用，包括TBP，TFIIB，TAF4，组蛋白乙酰转移酶等，研究人员大胆假设：133G4抑制的是一种细胞层面上的改变，而这种细胞学的功能对疱疹病毒的病毒基因激活程序是所必须的。现在只能获知这是通过抑制早期蛋白启动子这一步，具体的机制还需进一步探索。

参考来源

Characterization of a thienylcarboxamide derivative that inhibits the transactivation functions of cytomegalovirus IE2 and varicella zoster virus IE62

http://dx.doi.org/10.1016/j.antiviral.2017.01.024