为什么胖子减肥这么难？
大家有没有觉得这几年身边的胖子忽如一夜春风来般地多了。以前小的时候，每个班顶多有一个胖子，现在周围都是嚷嚷着要减肥的。虽然很多是瘦子要追求更高的境界 (排骨精)，但不可否认，肥胖已经成了现代社会一个不可忽视的健康问题。世界上每个国家的肥胖人数都飙升，超重人口早就赶超了体重过轻的人口。
肥胖流行也给社会带来了很大的经济负担。体重超重会增加心脏病，糖尿病，睡眠障碍，高血压甚至癌症等疾病的风险。根据哈佛大学公共卫生学院的一项最新研究，美国每年花费在与肥胖相关的医疗问题上已经超过了1900亿美元。
可是，很多人都会发现，越是胖的人减肥越是困难。这到底是为什么呢？
这就要从一个叫“Leptin”的蛋白说起了。
瘦素 (Leptin) 的发现史
Leptin中文叫“瘦素”。
瘦素的发现起源于一种叫“肥胖 (obese or ob)”的小鼠品系。
1950年，美国杰克逊实验室的研究人员首次发现了一种叫ob/ob的小鼠品系。某种未知的隐性突变导致这些小鼠超级胖：它们的体重是正常小鼠的三倍，而且食欲就像是无底洞，可以不停地吃，不停地吃, 停不下来，完全不觉得饱。
图：相同年龄的正常小鼠和ob/ob小鼠。
洛克菲勒大学的生物学家Jeffrey Friedman使用了当时新的定位克隆方法，花了8年的时间，最终在1994年成功克隆出了小鼠中的ob基因及其在人类中的同源物 (1)。 1995年，他纯化了这个基因表达的蛋白 - 一种叫做“瘦素”的激素 (2)。
ob/ob小鼠的存在向大家说明，肥胖是有生理原因的，而不仅仅是因为主观上管不住嘴。仅仅一个基因的缺陷就能对小鼠的体重和进食行为产生深远的影响。
于是，科研界，媒体和大众都激动了。大家期望“瘦素”会成为帮助减重的神丹，达到躺着就能减肥的最高境界。
好多人开始宣传能够增加体内瘦素水平的食物，饮食方案和保健品。即使今天，互联网上还是充斥着各类销售瘦素保健品的网站。
图：曾经流行的某种号称能够增加瘦素的饮食方案。
然而，这些营销宣传有科学依据吗？增加体内瘦素真的就能帮着减肥吗？
什么是瘦素？
瘦素是一种脂肪细胞产生的激素，分泌到血液中，经过循环，进入大脑，并作用于大脑来调节食欲和能量消耗。
瘦素通过两种途径来调节人体代谢和食欲：
1. 它让你的大脑知道体内有多少脂肪：
体内脂肪减少 → 分泌的瘦素↓ → 食欲增加
体内脂肪增加 → 分泌的瘦素↑ → 食欲不振直至体重减轻
2. 它可以调节脂肪分解的速度。随着瘦素水平的升高，新陈代谢率会增加。瘦素水平下降，新陈代谢减慢。
前面讲到的瘦素基因突变的ob/ob小鼠，就是因为体内瘦素蛋白缺失，无法控制食欲，比正常同龄的小鼠要胖得多。
科学家们后来还发现了一种叫db/db的小鼠也非常的胖。而db/db小鼠就是大脑里的瘦素受体突变的小鼠 (3, 4)。
更激动人心的发现是，如果给ob/ob小鼠打瘦素蛋白，这些小鼠的食欲就会得到控制，最终变瘦！
图：正常的和打了瘦素的ob/ob小鼠。
好了，下面是但是
瘦素可以给人用来减肥么？
看到瘦素在小胖鼠上减肥的效果这么好，有人提出了进一步的合理的设想：如果给人吃瘦素保健品，增加血液里瘦素水平，是不是就可以抑制食欲，帮助减肥了？
上世纪90年代末，很多大药厂都投入了大量的资本和人力来研发有效的瘦素蛋白用于减肥。美国安进公司开发了一系列的不同配方的瘦素，并且做了好几个大型的人体临床试验。
很不幸，结果出乎所有人的意料：完全不行！这又是一个典型的例子：对动物模型有用的东西到人身上基本无效 -- 因为人和动物模型的差别实在太大了。
首先，科学家们发现越胖的人，血液里瘦素的水平越高。
这是不是很让人想不通？
瘦素水平高 → 食欲降低/能量消耗增加 → 瘦。
为什么胖子反而瘦素水平高呢？
后来，科学家们才发现，对于每个人，体内瘦素水平有一个阈值。而这个阈值可能是基因决定的。不得不感慨基因好真是让人羡慕嫉妒啊
当瘦素水平高于这个阈值时，大脑才会觉得你能量充足。这意味着你可以正常的燃烧能量，适量进食，适度锻炼，甚至可以进行一些奢侈活动，例如怀孕。
如果挨饿，体内脂肪的量会变少，瘦素水平降到阈值以下。大脑立刻就感觉到了，心说“我现在处于饥饿状态，需要补充能量”。随后会启动多个过程来恢复瘦素水平。其中一个是刺激连接大脑和腹部的迷走神经。一旦迷走神经被激活，就会想方设法的让你多吃并且增肥。
瘦素就像是一个精密调控的恒脂肪器。那么，胖子体内有比瘦子更多的瘦素，可他们为什么不能控制食欲变瘦呢？
那是因为，他们的大脑并没有感觉到高瘦素水平。
这种现象被称为“瘦素抵抗 (Leptin Resistance)”。瘦素抵抗类似于2型糖尿病中的胰岛素抵抗，这些病人的胰腺能够产生大量胰岛素，但身体却不能产生适当的反应。
更糟糕的是，如果大脑感觉不到高瘦素水平，食物会显得越发诱人。胖子会越来越想吃，越吃越胖，体内瘦素越来越多，可是大脑还以为身体在挨饿，最终造成一个恶性循环。
这也是为什么那些能够增加瘦素水平的饮食方案，保健品都没有用 -- 胖子并不缺瘦素！他们的根本问题是不能感觉到瘦素。
瘦素疗法只对世界上极少数 (~100人左右) 完全不能合成瘦素的人有用。对于绝大多数人来说，瘦素疗法根本就没有用，瘦素作为减肥疗法也没有被批准。
过多的瘦素还有可能对身体有害。
最近的一些研究表明，瘦素可以促进一种叫黑色素瘤的皮肤癌的生长 (5-9)。
除了体重，瘦素也可能影响女性的生育能力。在瘦素抵抗或者瘦素很低的情况下，大脑感应不到瘦素，会以为正处在饥荒的条件下，不是一个很好的繁殖后代的时机。 太瘦或者太胖的人都不容易怀孕就是这个道理了。
有什么方法能帮助缓解“瘦素抵抗”？
与其吃完全没有用的瘦素，肥胖的人可以通过这几种方法来缓解“瘦素抵抗”：
1. 控制饮食，降低胰岛素水平。
胰岛素抵抗会引起瘦素抵抗。降低胰岛素水平的最好的方法是不要让它升高：控制饮食，少吃糖。
2. 降低甘油三酯水平。
血液里过多的甘油三酯会干扰瘦素进入大脑发挥作用。降低甘油三酯水平可以确保信号传导通路的顺畅。
3. 经常锻炼。
瘦素研究的新进展
8月22日发表在《科学转化医学》杂志上的一项新研究提出了一种可能的减肥法 -- 针对大脑而不是腹部 (10)。
在这个实验中，科学家们发现肥胖增加了小鼠大脑里一种叫做MMP2的酶的活性。MMP2会切除下丘脑中瘦素受体的一部分，从而影响瘦素的信号传导及其抑制食欲的能力。
如果这个结果可以在人体重复，那么也许可以研发出一个可以进入大脑抑制MMP2活性的分子。这种分子也许可以成为一种真正的减肥药：安全有效地控制人的食欲 。
总结
瘦素激动人心的发现史到最后临床失败的过程其实到现在对我们还是很有启发意义的。
不仅仅是瘦素，很多调控机制在小鼠或者别的动物模型里有着惊人的效果，可是到人身上不是完全无效就是效果太小。
在没有好的临床数据之前，因为一两篇文献的发表，就去吃一些保健品是很冒进的行为。在有效剂量和有毒剂量都没有搞清楚的情况下，乱吃常常有害无益。例如，过多的瘦素不仅不能减肥，还会增加皮肤癌的几率。
参考文献：
1. Y. Zhang et al., Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 372, 425-432 (1994).
2. J. L. Halaas et al., Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene. Science 269, 543-546 (1995).
3. H. Chen et al., Evidence that the diabetes gene encodes the leptin receptor: identification of a mutation in the leptin receptor gene in db/db mice. Cell 84, 491-495 (1996).
4. G. H. Lee et al., Abnormal splicing of the leptin receptor in diabetic mice. Nature 379, 632-635 (1996).
5. P. Malvi et al., Elevated circulatory levels of leptin and resistin impair therapeutic efficacy of dacarbazine in melanoma under obese state. Cancer Metab 6, 2 (2018).
6. F. Amjadi, S. H. Javanmard, H. Zarkesh-Esfahani, M. Khazaei, M. Narimani, Leptin promotes melanoma tumor growth in mice related to increasing circulating endothelial progenitor cells numbers and plasma NO production. J Exp Clin Cancer Res 30, 21 (2011).
7. F. Amjadi, R. Mehdipoor, H. Zarkesh-Esfahani, S. H. Javanmard, Leptin serves as angiogenic/mitogenic factor in melanoma tumor growth. Adv Biomed Res 5, 127 (2016).
8. E. L. Brandon et al., Obesity promotes melanoma tumor growth: role of leptin. Cancer Biol Ther 8, 1871-1879 (2009).
9. J. A. Ellerhorst et al., Promotion of melanoma growth by the metabolic hormone leptin. Oncol Rep 23, 901-907 (2010).
10. M. Ghamari-Langroudi et al., Regulation of energy rheostasis by the melanocortin-3 receptor. Sci Adv 4, eaat0866 (2018).
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