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专访麻省理工杨宇喆：用 AI “读取”睡眠呼吸模式，实现帕金森病早期诊断

生物世界 生物世界 2022-12-20
撰文 | 王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文
帕金森病（Parkinson’s Disease，PD），是一种复杂的神经退行性疾病，也是世界上第二常见的神经退行性疾病（发病率仅次于阿尔茨海默病），影响着约1%-2%的65岁及以上老人。随着全球人口老龄化，帕金森病发病率还将大幅增加。
目前，全世界有超过600万人患有帕金森病，每年还有约60000名新患者确诊。患者大脑中产生多巴胺的神经元丧失，影响运动和认知，导致出现震颤、肌肉僵硬、意识模糊和痴呆等症状。
然而，帕金森病难以诊断，因为帕金森病的诊断主要依赖于震颤、肌肉僵硬和行动迟缓等运动症状的出现，但这些症状通常在患病数年后才出现，此时患者已经产生了不可逆的神经损伤。

2022年8月22日，麻省理工学院（MIT）杨宇喆博士等在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 期刊发表了题为：Artificial intelligence-enabled detection and assessment of Parkinson’s disease using nocturnal breathing signals 的研究论文。

研究团队开发了一种基于神经网络的人工智能模型，可以仅通过“读取”一个人睡眠时的呼吸模式来评估他是否患有帕金森病，还能辨别帕金森病的严重程度，并随时间的推移跟踪他们的疾病进展。


杨宇喆本科毕业于北京大学信息科学技术学院，之后前往麻省理工学院（MIT）读博师从 Dina Katabi 教授，研究方向为机器学习和医疗AI。读博期间的研究工作发表于 Nature Medicine、ICML、CVPR、NeurIPS、ICLR 等顶级期刊和会议并被多个主流媒体如MIT Technology Review、Forbes、BBC 等报道。


杨宇喆博士对《生物世界》介绍道，这项研究做了两年时间，投稿花了一年时间，作为一个电气工程与计算机科学系的博士，在这项医学研究中遇到了不少障碍。

首先就是医学背景的缺失，但这个可以通过大量阅读文献来弥补。刚开始这项工作的时候，自己和导师也只有一个模糊的想法，正是通过不断阅读文献，反复推敲想法，结合实验验证，以及与不同医院的领域专家们沟通来寻找可能探索的方向，最终慢慢找到了探究呼吸和帕金森病这个目标。

其次，这是数据驱动的医学研究，数据本身是最为关键的。为了能拿到足够量且分布足够多样化的数据，在项目开始的半年里经常奔波于各大医院找合作者聊天，展示、讨论当前最好的结果并希望能拿到更多的数据。

此外，虽然这项研究发表在了医学期刊上，但AI系统的算法设计非常关键，这是由于医学数据分布本身会为AI算法带来挑战——大部分数据来自于健康人群，患病者则是少数，这带来了数据不平衡的难题；而且，不同医院由于采集设备的不一致，收集的信号数据可能会存在一定的差异，这对模型的泛化性也提出了挑战。我们发现目前的机器学习算法并没有很好的考虑到这些真实数据上的挑战，于是我和合作者也花了大量时间去提升相对应的算法，最终拿到了明显的结果提升，而相应的算法创新也被发表在了AI/ML的顶级会议 ICML 2021 和 ECCV 2022 上，欢迎感兴趣的小伙伴关注。

多年来，研究人员一直在研究使用脑脊液和神经影像学检测帕金森病的潜力，但这些方法是侵入性的，价格昂贵，而且需要去专业的医疗中心才能进行检测。这使得它们不适合用来进行频繁检测，也就无法提供早期诊断或持续跟踪疾病进展。

实际上，早在1817年，詹姆斯·帕金森医生（帕金森病正是以他的名字命名）就发现了帕金森病与呼吸之间的关系。这提示了我们，有可能在不观察运动症状的情况下通过检测呼吸来诊断帕金森病。

此外，也有研究表明，帕金森病患者在出现运动症状之前数年就已经出现了呼吸系统症状，例如呼吸肌无力、睡眠呼吸障碍、以及控制呼吸的大脑区域退化等，这意味着在帕金森病确诊前，呼吸系统症状有可能用于风险评估。

帕金森病的发病率仅次于阿尔茨海默病，是世界第二大神经系统疾病，但它是发病后进展最快的神经系统疾病。全世界有超过600万人患有帕金森病，每年还有约60000名新患者确诊。因此，开发出能够早期诊断帕金森病的方法，对于患者的治疗来说意义重大。

在这项最新研究中，研究团队开发了一种外观类似于家用 WiFi 的设备，但这款设备不是提供无线网络，而是发射无线电信号，然后分析这些无线电信号在周围环境的反射，能够在无需任何身体接触的情况下获取检测对象的呼吸模式。将这些呼吸信号反馈到神经网络，无需患者自己和护理人员的操作，就能评估帕金森病。

提取夜间睡眠呼吸信息，使用神经网络处理这些信号并推断是否患有帕金森病，如果有，则根据 MDS-UPDRS 帕金森病综合评价量表评估严重程度。

研究团队对7687人使用这套系统进行测试，其中包括757名帕金森病患者。这一人工智能系统可以安装在卧室墙壁上，在他们睡觉时进行监测，而无需接触身体，因此也不会影响睡眠。


结果显示，这种通过无线电信号检测夜间睡眠呼吸模式的模型，曲线下面积（AUC）为0.906，灵敏度为86.23%，特异性为82.83%。连续多天检测可以提高可靠性，只需12个晚上的数据，即可将检测结果可靠性提高到0.95。


杨宇喆博士提到，通过无线信号来获取呼吸信号，其本质原理是通过检测人呼吸时胸腔/腹部的运动变化，从无线反射信号的变化提取呼吸。如果卧室中存在其他类似呼吸频率的强信号源（如风扇等），则信号会难以提取。而一般情况下没有此类干扰源，该研究中的系统往往对卧室的结构和物品摆放等较为鲁棒（Robust）。无线数据都是从不同患者的家中安装采集得到的（帕金森患者和正常人一共有100+不同的家），而检测结果也较为鲁棒，没有明显的离群值。

此外，研究团队还对这一系统能否分辨不同的神经退行性疾病做了验证，虽然样本较少，但结果显示在控制人群变量来自同一数据集时，其能以AUC=0.895的准确率区别帕金森病（n=57）和阿尔茨海默病患者（n=91）。这说明该AI系统是学习到了帕金森病相关的特征，而非广泛的神经退行性疾病相关特征。

世界运动障碍学会帕金森病综合评价量表（MDS-UPDRS）是评估帕金森病严重程度的最常用方法，这需要由经过专业培训的医生根据主观标准对患者症状进行分类评估和打分。

而这项研究仅通过分析帕金森病患者的夜间呼吸信号就能产生与 MDS-UPDRS 密切相关的帕金森病严重程度评分（相关性系数R=0.94），同样的，连续多天的检测数据能够提高结果可靠性。这说明了这一AI系统可以准确评估帕金森病的严重程度。

杨宇喆博士表示，团队希望能继续搜集相关数据（包含不同人群、种族、性别等因素）用于AI系统的训练，使得模型能够更加鲁棒和可靠。同时也计划继续在不同患者家中部署AI系统，获取长期的病情监测数据，从而能够给临床医师提供实时远程数据反馈，以期实现无接触式远程医疗的可能。


就在上周，Science 期刊发表来自宾夕法尼亚大学的一项研究成果，发现血液中的一种跨膜蛋白——非转移性黑色素瘤糖蛋白B（GPNMB）可能是帕金森病的早期生物标志物，可用于帕金森病的早期诊断和治疗靶点。杨宇喆表示表示，自己的这项工作是基于人工智能实现的数字生物标志物（Digital Biomarker），用一晚的呼吸数据的检测结果是特异性和灵敏度分别达到80%左右（若用多个晚上准确率会更高）。这意味着仅使用这一系统，依旧存在一些假阳性/假阴性诊断结果。如果能够和传统生物标志物结果相结合，利用多种结果来综合诊断，相信会可观地提升整体诊断的可靠性。

杨宇喆博士告诉《生物世界》，这项研究有三个方面的重要意义：

首先，该方法有可能降低降低帕金森病临床试验的成本和持续时间，从而促进药物开发。帕金森病药物开发的平均成本和时间分别是13亿美元和13年，这限制了许多制药公司开发帕金森病药物或疗法的兴趣。而这种基于人工智能的生物标志物有助于有助于缩短临床试验时间，降低成本，从而促进药物开发。

其次，目前约有40%的帕金森病患者无法得到专业护理，这是因为帕金森病专家往往集中在城市的医疗中心，而许多患者行动不便难以前往。这种简单的基于人工智能的方法可以让患者在家中评估疾病严重程度并跟踪疾病进展，从而减少患者的就诊需求，帮助许多医疗资源不足的地区的患者。

最后，该方法还可以帮助早期发现帕金森病。目前对帕金森病的诊断是基于临床运动症状的出现，此时患者往往已经不可逆地损失了50%-80%的多巴胺能神经元。而该方法可以在患者出现临床运动症状前提供风险评估，帮助早期诊断。

总的来说，这项研究证实了帕金森病与夜间呼吸症状之间存在密切联系，表明基于人工智能的呼吸模式检测模型能够提供帕金森病的早期诊断，并能提供长期且敏感的病情程度变化追踪，这将有可能会帮助缩短帕金森病研究和治疗的临床试验时间，降低成本，从而促进药物开发。

值得一提的是，杨宇喆博士是这篇论文的第一作者兼通讯作者。作为一个在读博士生，同时署名这样一篇重要论文的第一作者和通讯作者很少见。杨宇喆博士告诉《生物世界》，作为这篇论文的独立第一作者，是对自己在这个项目上所做出的巨大贡献的肯定，而事实上，自己还是从投稿开始直到接收期间的唯一通讯作者，自己在整个流程中也包办了和期刊编辑的联系、和不同合作者/合作机构之间的沟通同步，以及和导师之间的交流。所以第一作者代表了自己对文章贡献程度的肯定，而（第一）通讯作者代表了自己在期刊编辑、合作机构、组内成员间的沟通交流方面的贡献的肯定。

论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41591-022-01932-x

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