多个角度看肥胖 | 热心肠日报
今天是第1391期日报。
肥胖与衰老：同一硬币的平行两面
Obesity Reviews[IF:8.192]
① 肥胖和衰老具有相似表型（如基因完整性受损）并可加速衰老，40岁以上肥胖男性的预期寿命减少5.8岁，女性减少7.1岁；② 氧化还原失衡、线粒体功能受损、细胞凋亡和自噬不足等参与调节肥胖和衰老中出现的细胞衰老、长期炎症、细胞凋亡和功能减弱；③ 肥胖可缩短端粒长度，永久性损坏多种免疫细胞，并导致老年病（如认知衰退、行动不便、高血压和肝脏老化等）；④ 肥胖和衰老均可增加患流感、心血管代谢疾病、阿尔兹海默症和癌症的风险。
Obesity and ageing: Two sides of the same coin
02-05, doi: 10.1111/obr.12991
【主编评语】肥胖症患者通常有较短的寿命。Obesity Reviews的这篇综述通过比较肥胖和衰老的表型，证明了肥胖可从细胞和系统多层面加速衰老，并导致老年病的提早发生。文末提到了肥胖对肠道菌群和血液代谢组的影响，提示未来还可从肠道菌群和代谢组的关系角度入手，检验肥胖是否也通过肠道菌群与代谢组加速衰老。（@潇洒小姐陈）
从双胞胎和基因研究的角度看肥胖与饮食行为
Neuroscience and Biobehavioral Reviews[IF:8.002]
① 双胞胎和基因学研究表明肥胖属遗传性强的神经行为疾病，受饮食行为调节并对宏观环境敏感；② 体重指数（BMI）可高度遗传，遗传力在幼儿期和老年期低于成年初期和中年期；③ 致胖的微观（如父母）和宏观环境（如国家）增强了BMI的遗传差异，但未知环境因素如何影响大营养素摄取的遗传差异；④ 基因可影响大营养素摄入和与食欲相关的饮食行为，脑组织中表达的BMI候选基因表明基因可通过行为因素影响BMI，但未知基因是否通过饮食行为影响BMI。
Obesity and eating behavior from the perspective of twin and genetic research
01-17, doi: 10.1016/j.neubiorev.2019.12.012
【主编评语】Neuroscience and Biobehavioral Reviews 的这篇文章通过回顾家庭实验（收养vs亲生）、双胞胎实验（同卵vs异卵）和全基因组关联性研究的结果证明了其假设：肥胖应属于遗传效应强的神经行为疾病，其很大程度上受饮食行为的调节且对宏观环境敏感。编者补充段科普正文几点：1）BMI的遗传力随年龄变化而变化，其中环境因素（如幼儿期父母规定饮食而少年期更独立）参与其中；2）被领养孩子的BMI与领养家庭和亲生父母的BMI均相关，证明了环境因素对BMI的影响；3）青春期后至成年期时的性别差异可影响BMI，但性别差异对饮食行为的影响仍未知。总之，尽管饮食行为在肥胖中起重要作用，但其是否参与遗传和环境因素导致的肥胖还需更多的直接证据。（@潇洒小姐陈）
Cell子刊：谷氨酰胺是肥胖与脂肪炎症的中介物
Cell Metabolism[IF:22.415]
① 共纳入81名肥胖与非肥胖女性，分析发现肥胖个体的白色脂肪组织（WAT）中的谷氨酰胺水平低，与脂肪量和炎症呈反比；② 体内外实验证明，谷氨酰胺可降低脂肪细胞和WAT中促炎基因和蛋白的表达水平，并降低WAT中巨噬细胞浸润程度；③ 谷氨酰胺可减弱脂肪细胞中糖酵解作用，降低乙酰葡糖胺尿苷二磷酸水平，减弱O-乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）翻译后的修饰作用；④ 脂肪细胞染色质中，谷氨酰胺调节涉及调节因子SP1的O-GlcNAc修饰，降低炎症基因的表达。
Glutamine links obesity to inflammation in human white adipose tissue
2019-12-19, doi: 10.1016/j.cmet.2019.11.019
【主编评语】Cell Metabolism的这篇文章探究了白色脂肪细胞中极性分子在肥胖与炎症关系的作用。作者使用非靶向代谢组学的研究方法发现谷氨酰胺是可以显著区分胖子与瘦子白色脂肪细胞差异的代谢成分，且其异常表达仅限于脂肪细胞。作者随后研究了其相应的表达基因和蛋白，进行体内（小鼠）和体外（人体细胞）实验，最后使用蛋白质组学和生物信息学的手段证明了谷氨酰胺调节炎症的方式至少部分涉及调节因子SP1的O-GlcNAc修饰。全文实验思路值得想做机制研究类实验的读者关注。另外，原文作者最后指出目前仍无法定义谷氨酰胺的相对重要性，因此相应的疗法研发还需等待更多实验结果。（@潇洒小姐陈）
国内团队：肠道菌群及肠道代谢产物与体重的关联
Clinical Nutrition[IF:6.402]
① 对67名正常体重、67名超重及29名体重不足的健康受试者的肠道菌群、肠道代谢产物、循环心血管风险因子及促炎症标志物进行分析；② 超重者粪便中的琥珀酸、延胡索酸、苹果酸、丙酸及己二酸显著升高，粪便菌群中Veillonellacea的丰度升高；③ 粪便中的琥珀酸浓度与体重呈正相关，延胡索酸及苹果酸的浓度与循环总胆固醇、LDL胆固醇及IL-1β的水平呈正相关；④ 3组受试者的肠道菌群组成无显著差异，超重者及体重不足者的肠道菌群α-多样性降低。
Overweight and underweight status are linked to specific gut microbiota and intestinal tricarboxylic acid cycle intermediates
02-15, doi: 10.1016/j.clnu.2020.02.014
【主编评语】青岛大学李铎教授与团队在Clinical Nutrition上发表的一项最新研究，对比分析了正常体重、超重及体重不足者的肠道菌群、肠道代谢产物、心血管风险因子及炎症标志物等指标，发现肠道中的三羧酸循环中间产物——琥珀酸的水平与体重呈正相关，而延胡索酸及苹果酸的水平与一些心血管风险因子及炎症因子的水平呈正相关；另外，体重与肠道菌群的α-多样性（而非肠道菌群的组成）相关。（@szx）
Lancet子刊：青少年肥胖或增加中年癌症风险
The Lancet Diabetes and Endocrinology[IF:24.54]
① 对230万名受试者进行调查研究，其中男性约13.7万人，共记录癌症发病约2.6万例，女性约9.3万人，发病约2.9万例；② 随BMI升高，癌症发病率逐渐增加；③ 青春期肥胖男性的癌症校正危险率（HR）为1.26；④ 整体上，女性肥胖与癌症之间没有相关性，因为肥胖与宫颈癌和乳腺癌具有反向关联，将这些因素排除后，青春期肥胖女性的癌症HR为1.27；⑤ 不论男女，高BMI与10年后癌症风险增加相关，与较高的死亡率成正相关。
Adolescent obesity and midlife cancer risk: a population-based cohort study of 2·3 million adolescents in Israel
02-03, doi: 10.1016/S2213-8587(20)30019-X
【主编评语】基于约230万以色列青少年的研究。文章追踪了1967-2012年间，以色列青少年时期的肥胖与中年患癌症风险的相关性。研究结果显示，肥胖对男性和女性的影响不同：青少年肥胖增加男性中年癌症风，但是对女性的影响跟具体癌症相关。长期来看，肥胖增加人群癌症风险，以及可能带来较高的死亡率。（@兵兵）
吃肉或增加冠心病风险
Journal of the American College of Cardiology[IF:18.639]
① 研究纳入760名健康女性，测定基线和10年后血浆氧化三甲胺（TMAO）水平发现，TMAO水平的增加与冠心病（CHD）风险升高显著相关；② 与TMAO水平相对恒定的人群相比，在基线和10年后两次测定中，TMAO水平最高的（前三分之一位数）人群，其患CHD的相对危险度（RR）为1.79；③ 进一步发现，不健康的饮食可以加剧ΔTMAO-CHD相关性，而健康饮食可以缓解该相关性；④ TMAO水平的长期升高可能预示CHD风险，且膳食可以调节TMAO和CHD的相关程度。
Long-Term Changes in Gut Microbial Metabolite Trimethylamine N-Oxide and Coronary Heart Disease Risk
02-17, doi: 10.1016/j.jacc.2019.11.060
【主编评语】长期摄入动物性食品或带来血浆TMAO的升高。该研究对760名健康女性进行10年的追踪发现，若其TMAO水平持续升高，其患冠心病的风险也显著变大。但是，两者的这种相关性可以通过膳食改变。且TMAO经由肠道菌群代谢，本文也间接证实肠道菌群在此过程中发挥的作用。健康饮食被呼吁和推荐。（@兵兵）
使用SGLT-2抑制剂的痛风风险低于GLP-1受体激动剂
Annals of Internal Medicine[IF:19.315]
① 纳入295907名第一次服用SGLT12抑制剂或GLP-1受体激动剂的2型糖尿病成年患者（大致比例为1:1），比较使用SGLT12抑制剂与GLP1激动剂的痛风发生率；② 服用SGLT-2抑制剂的患者痛风发生率显著低于服用GLP-1激动剂或DPP4抑制剂的患者（4.9/1000人-年 vs. 7.8/1000人-年）；③ 该研究的局限性包括：混杂因素、数据缺失、较低的基础痛风发生率及较短的随访时间。
Assessing the Risk for Gout With Sodium–Glucose Cotransporter-2 Inhibitors in Patients With Type 2 Diabetes: A Population-Based Cohort Study
02-04, doi: 10.7326/M19-2610
【主编评语】Annals of Internal Medicine上发表的一项队列研究结果，在近30万名2型糖尿病患者中进行对比后发现，使用SGLT-2抑制剂的患者的痛风风险显著低于使用GLP-1受体激动剂的患者。（@szx）
Cell子刊：4-甲酚或能改善葡萄糖稳态
Cell Reports[IF:7.815]
① 代谢组学结果分析显示，血清4-甲酚浓度与糖尿病（T2D）呈负相关；② 慢性摄入安全剂量的4-甲酚，可以降低心脏代谢性疾病小鼠的体重、 葡萄糖耐受不良和肝脏脂肪，增强胰岛素的分泌，提高胰岛的密度和大小，促进胰腺β细胞的增殖，以及增加血管生成；③ 4-甲酚并不能影响小鼠胰岛素敏感性；④ 用4-甲酚处理胰岛细胞后，胰岛素分泌和β细胞增殖增加，且程度与GLP-1诱导的相似；⑤ 4-甲酚下调了激酶DYRK1A在胰腺的表达可能是上述现象的作用机制。
The Natural Metabolite 4-Cresol Improves Glucose Homeostasis and Enhances β-Cell Function
02-18, doi: 10.1016/j.celrep.2020.01.066
【主编评语】发表在Cell Reports上的文章，研究结合了体内和体外实验，探究肠道菌群代谢物4-甲基苯酚对胰岛的干预和由此带来的对血糖代谢的调节。研究结果显示，4-甲酚可以促进胰岛素的的分泌和β细胞增殖，从而改善葡萄糖稳态。其相关的作用机理与激酶DYRK1A下调有关。（@兵兵）
Cell子刊：化疗为何导致厌食？
Cell Metabolism[IF:22.415]
① 顺铂增高生长分化因子15（GDF15）的循环水平，激活小鼠最后区和临近孤束核（AP/NTS）中GFRAL阳性神经元；② GDF15的中枢传递诱导大鼠条件性味道规避、厌食、体重下降和异食癖；③ 全身性而非单独后脑应用昂丹司琼抑制五羟色胺受体3信号，可改善GDF15诱导的厌食和体重下降；④ 在高脂高糖诱导的肥胖大鼠模型中，GDF15的中枢和全身传递引发厌食、异食癖和体重下降；⑤ 在鼩鼱的AP/NTS中，GDF15诱导呕吐、厌食、体重下降和c-Fos表达。
GDF15 Induces Anorexia through Nausea and Emesis
01-09, doi: 10.1016/j.cmet.2019.12.004
【主编评语】生长分化因子15 （GDF15）是一种通过激活后脑GFRAL-RET受体来减少食物摄入的细胞因子，已成为抗肥胖治疗的重要靶点。内源性GDF15升高与能量平衡紊乱、癌症进展、化疗引起的厌食症和晨吐相关。最新发表在Cell Metabolism的研究推测GDF15会引起呕吐，其厌食作用或与此相关。该研究检测了三种不同哺乳动物（小鼠、大鼠、鼩鼱）的进食、呕吐和/或类似呕吐行为，以帮助阐明GDF15在这些行为中的作用。研究发现GDF15可导致鼩鼱呕吐、诱导非呕吐动物（如小鼠和大鼠）的厌食症和异食癖，并探索了其潜在机制。这些结果表明GDF15通过诱导恶心和/或呕吐神经回路触发厌食症。（@Lexi）
感谢本期日报的创作者：orchid，楸楸，王文东，szx，爱的抉择，梁婷
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