于君团队再突破，揭示大肠癌中的肠道古菌失衡 | 热心肠日报
今天是第1498期日报。
于君等：大肠癌中的肠道古菌组失调
Gastroenterology[IF:19.233]
① 分析2个结直肠癌（CRC）队列共585人（包括CRC、结直肠腺瘤和健康人）的粪便样本；② 健康人主要含3个古菌门，可分为2个古菌肠型，古菌多样性随年龄增加；③ CRC患者中，嗜盐古菌富集、产甲烷古菌减少，嗜盐古菌Natrinema sp. J7-2在健康→腺瘤→CRC的发展阶段中逐渐增多；④ CRC中富集的9种古菌可较好的区分CRC和健康人；⑤ 古菌与细菌多样性在健康人中正相关，但在CRC中丧失，CRC中富集的古菌分别与CRC中富集和耗竭的细菌呈正相关和负相关。
Altered Gut Archaea Composition and Interaction with Bacteria are Associated with Colorectal Cancer
06-19, doi: 10.1053/j.gastro.2020.06.042
【主编评语】结直肠癌（CRC）与肠道菌群失调关系密切，此前研究主要聚焦肠道细菌，对真菌和病毒的变化也有报道，但肠道古菌与CRC的关系仍不清楚。《Gastroenterology》最新发表了来自香港中文大学于君与团队的研究，用宏基因组测序分析鉴定了我国健康人、CRC癌前病变（腺瘤）和CRC患者的肠道古菌组成特征，表明粪便古菌组或能作为CRC肿瘤发展的标志物，并报道了CRC中的古菌与细菌间的生态网络互作的变化，提示CRC中的肠道古菌失调可能与细菌失调共同促进了肿瘤发生。这些发现为描绘CRC肠道微生态的失调特征又填补了一块缺失的拼图，也为CRC的检测诊断和预防治疗提供了新思路。（@mildbreeze）
Nature子刊：Zeb2调控肠道菌群，促进结直肠癌
Nature Cancer[IF:N/A]
① 肠上皮细胞（IEC）特异性表达Zeb2（Zeb2IEC-Tg/+），可诱导小鼠的肠道屏障破坏、细菌易位及结肠炎症；② 在没有其它致癌突变存在的情况下，Zeb2IEC-Tg/+可导致小鼠结肠上皮粘膜的异常增生，促进自发性侵袭性结直肠癌的发展，而小肠上皮保持正常；③ Zeb2IEC-Tg/+小鼠的肠道菌群失调，抗生素处理去除菌群或在无菌小鼠中，癌症的发展被完全阻止，提示菌群对于Zeb2诱导的结直肠癌发展是必需的；④ 人肠道上皮中的Zeb2表达与结直肠癌相关。
Zeb2 drives invasive and microbiota-dependent colon carcinoma
06-15, doi: 10.1038/s43018-020-0070-2
【主编评语】肠道菌群在结直肠癌的起始、进展及转移中发挥重要作用。《Nature Cancer》上发表的一项最新研究发现，Zeb2（一种上皮间充质转化调节因子）可通过菌群依赖性方式，促进小鼠的自发性侵袭性结直肠癌的发生发展，去除菌群可完全抑制Zeb2诱导的结直肠癌。在结直肠癌患者中也可发现肠道上皮中的Zeb2表达，而健康人的肠道上皮则无Zeb2的表达。这些发现提示，Zeb2可通过调节宿主-菌群的互作以诱导侵袭性结直肠癌。另外，该研究构建了首个自发性菌群依赖性的侵袭性结直肠癌小鼠模型，有助于深入研究宿主-菌群互作如何调节结直肠癌的发生发展。（@szx）
Lancet：阿司匹林可预防林奇综合征患者的结直肠癌
Lancet[IF:59.102]
① 861名平均45岁的林奇综合征患者随机分为2组，427名每日服用600mg阿司匹林，434名每日服用安慰剂，干预维持2年以上，平均随访10年；② 随访期间，阿司匹林组及安慰剂组中分别有40名（9%）及58名（13%）患者发展出结直肠癌；③ 意向性治疗分析及按治疗方案分析显示，阿司匹林组患者的结直肠癌风险显著降低；④ 阿司匹林对结直肠癌发病率的降低作用在干预5年后才显现，并可维持10年以上（多至20年）；⑤ 阿司匹林对于其它癌症的发病率无显著影响。
Cancer prevention with aspirin in hereditary colorectal cancer (Lynch syndrome), 10-year follow-up and registry-based 20-year data in the CAPP2 study: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial
06-13, doi: 10.1016/S0140-6736(20)30366-4
【主编评语】林奇综合征患者的结直肠癌风险升高。来自《Lancet》上发表的一项RCT结果，对近千名中年林奇综合征患者进行平均10年（最多20年）的随访，发现每日服用600mg阿司匹林，持续2年以上，可显著降低结直肠癌的发病风险。阿司匹林对于结直肠癌的预防作用在干预5年之后才开始显现，但可维持10年以上（甚至多达20年），但对于其它癌症并无显著的预防作用。（@szx）
大肠癌进展调节子新发现
Cancer Discovery[IF:26.37]
① 构建一个分析框架（PRADA），通过系统检测其目标调节子的协调变化来识别致癌RNA结合蛋白；② PRADA识别出RNA结合基序单链互作蛋白（RBMS1）是结直肠癌（CRC）进展的调节子，通过其3’UTR结合靶标mRNA，调节转录后RNA稳定性；③ RBMS1是结肠癌细胞系中EMT和转移性肝定植的抑制因子；④ A激酶锚定蛋白12（AKAP12）和Syndecan结合蛋白（SDCBP）是RBMS1的功能性下游靶标；⑤ 脱乙酰化酶1（HDAC1）介导的启动子去乙酰化导致LS174T细胞中RBMS1沉默。
RBMS1 suppresses colon cancer metastasis through targeted stabilization of its mRNA regulon
06-08, doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-1375
【主编评语】精准肿瘤学的一个关键挑战在于识别驱动病理基因表达的主调控因子。最新发表在《Cancer Discovery》的研究构建了一个名为PRADA的分析框架，识别出RNA结合基序单链互作蛋白（RBMS1）是结直肠癌（CRC）进展的调节子，并探究了RBMS1作为一种未知的RNA稳定性调节因子和CRC转移抑制因子的作用，对患者的风险分层有临床应用价值。（@Lexi）
国内团队：单细胞RNA测序分析胃腺癌异质性
Gut[IF:17.943]
① 对来自9个胃腺癌（GA）和3个非癌样本中的27677个细胞进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），鉴定出具有不同表达谱的五个细胞亚群；② 瘤内和瘤间分化程度具有高度多样性，低分化程度可预测GA不良预后；③ 其中三个亚群与Lauren亚型组织病理学特征较吻合；④ 第四个亚群的Wnt/β-连环素通路激活，表达主细胞标志物（如LIPF和PGC）和RNF43，与实体胃底腺型GA一致（GA-FG-CCP）；⑤ 第五个亚群在EBV感染后特异性表达免疫相关基因（如LY6K和MHC II）。
Dissecting transcriptional heterogeneity in primary gastric adenocarcinoma by single cell RNA sequencing
06-12, doi: 10.1136/gutjnl-2019-320368
【主编评语】肿瘤异质性是胃腺癌（GA）准确诊断和治疗的主要障碍，来自中国人民解放军总医院第五医疗中心的刘岩和刘兵以及军事医学科学院的应晓敏与团队的研究，使用单细胞RNA测序来描述GA中的分子和细胞异质性。该研究为解释胃肿瘤的异质性提供了有价值的资源，这将有助于精确诊断和预后。该研究结果发表于《Gut》。（@Lexi）
国内团队：识别食管癌高危人群的初筛工具
Gastrointestinal Endoscopy[IF:7.229]
① 纳入我国一项食管鳞状细胞癌（ESCC）筛查项目中无癌症史的43875名参与者，其获得了初步评估结果，该初评策略评估了ESCC的8个潜在危险因素；② 在中位5.5年随访期间，272名参与者发展为ESCC；③ 基线评估为高危的人群发生ESCC的风险高于非高危人群，调整性别、年龄、教育程度、收入水平和身体质量指数（BMI）后的风险比（HR）为3.11；④ 高危人群的初步评估结果与所有食管癌和上消化道癌的风险显著相关，HR分别为3.30和3.03。
An initial screening strategy based on epidemiological information in esophageal cancer screening: a prospective evaluation in a community-based cancer screening cohort in rural China
06-03, doi: 10.1016/j.gie.2020.05.052
【主编评语】我国自2005年开始实施区域性食管癌筛查项目。然而，这些筛查项目的实施仍面临着一些紧迫的挑战，尤其是在识别高危人群方面。来自中国医学科学院和北京协和医学院的陈万青与团队在《Gastrointestinal Endoscopy》发表最新研究，旨在评估目前初步评估策略在中国大规模食管鳞状细胞癌（ESCC）筛查项目中的风险分层潜力。该研究发现在中国大规模ESCC筛查项目中，基于8个风险因素（吸烟，饮酒，腌制、高温和发霉食物的摄入情况，消化系统癌症家族史，食管症状，食管返流和消化道溃疡等消化系统疾病史等）的初始筛查工具，可以帮助识别高风险的无症状人群优先进行ESCC筛查。（@Lexi）
Cell：代谢通路抑制与膳食脂肪限制协同抑制乳腺癌生长
Cell[IF:36.216]
① 结合智能刀和快速蒸发电离质谱（REIMS）分析雾化肿瘤组织，接近实时诊断PIK3CA突变乳腺癌；② 致癌PIK3CA驱动其下游由mTORC2-PKCζ介导的钙依赖性磷脂酶A2（cPLA2）活化；③ 致癌PIK3CA通过mTORC2-PKCζ-cPLA2通路促进花生四烯酸代谢，从而促进超出细胞自主方式的细胞增殖；④ 使用小分子抑制剂ASB14780抑制cPLA2，并协同膳食脂肪限制，可恢复免疫细胞肿瘤浸润，抑制PIK3CA突变乳腺肿瘤的生长。
Metabolic Fingerprinting Links Oncogenic PIK3CA with Enhanced Arachidonic Acid-Derived Eicosanoids
06-18, doi: 10.1016/j.cell.2020.05.053
【主编评语】致癌转化与细胞代谢的变化息息相关，但是，追踪这些指标是否能改善疾病分层或影响治疗决策，这在很大程度上尚不清楚。最新发表在《Cell》的研究使用智能刀对乳腺癌进行代谢指纹分析，接近实时诊断PIK3CA突变乳腺癌，并将致癌PIK3CA与增加的花生四烯酸代谢关联到一起。此外，抑制cPLA2与限制膳食脂肪具有显著协同作用，可恢复免疫细胞的肿瘤浸润，抑制PIK3CA突变乳腺肿瘤的生长。（@Lexi）
Cell子刊：饮食如何影响癌细胞代谢？（综述）
Molecular Cell[IF:14.548]
① 饮食成分影响循环代谢因子和营养物质可利用性，进而影响癌细胞代谢；② 热量限制（CR）或禁食被证明对癌症防治有益，但是否因潜在代谢依赖产生负面影响尚无定论；③ 无严格证据表明低碳和生酮饮食（KDs）可降低癌症发病率或改善预后，需更多研究揭示饮食中常量营养素对癌症的影响；④ 循环氨基酸在癌细胞中代谢，为肿瘤提供独特的生物合成和能量需求；⑤ 微生物在癌症中的作用尚未明确，但饮食驱动的肠道菌群变化与肿瘤形成、进展和治疗有关。
The Molecular Link from Diet to Cancer Cell Metabolism
06-05, doi: 10.1016/j.molcel.2020.05.018
【主编评语】癌细胞改变其代谢方式以满足不受控制的细胞增殖的需求，这些需求导致其在能量、生物合成前体和信号中间体方面的不同需求。遗传事件和表观遗传事件在提供必要的代谢网络活动中都是至关重要的。越来越多的证据表明，环境因素在塑造癌细胞代谢过程中起着重要作用。就代谢而言，饮食和营养是主要的环境因素，并已成为决定癌细胞代谢的关键因素。最新发表在《Molecular Cell》的这篇综述讨论了肿瘤代谢的概念，以及饮食和营养如何影响癌细胞代谢。（@Lexi）
饮食干预是否增加放疗敏感性？
Advances in Nutrition[IF:7.24]
① 回顾26篇低碳高脂生酮饮食（KDs）临床相关文献，发现放疗（RT）前短期禁食（SF）或治疗过程中短暂热量限制（CR）可增加肿瘤反应性；② 这些干预可促进氧化损伤的积累和修复不足，最终导致癌细胞死亡；③ 但鉴于目前临床前研究的矛盾结果，一些研究者建议在发现更多更可靠的证据之前，癌症患者不要使用KDs；④ 人体试验应严格定义每日热量摄入、饮食组成、安慰剂饮食、评估葡萄糖饥饿的生物学参数、酮症以及预先指定的评估肿瘤反应的标准。
Perspective: Do Fasting, Caloric Restriction, and Diets Increase Sensitivity to Radiotherapy? A Literature Review
06-03, doi: 10.1093/advances/nmaa062
【主编评语】最新发表在《Advances in Nutrition》的综述文章回顾了研究生酮饮食（KDs）的17项临床前研究和9项临床非对照研究。尽管约70%基于动物模型的研究证明了KDs的抗肿瘤功效，但临床前研究的结果发现KDs并未带来临床形势的改变。尽管在放射治疗过程中调节营养是一种简单、经济、廉价的方法，可以通过利用肿瘤细胞增加的辐射敏感性来提高放射治疗的效率，同时减少辐射对健康组织的损伤，但需要更多更可靠的证据证明KDs能显著改善癌症患者的放疗效率。（@Lexi）
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，楸楸，szx，Lexi，王文东
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