100万人年追踪：70岁前吃阿司匹林，肠癌风险或降20% | 热心肠日报
今天是第1715期日报。
JAMA子刊：阿司匹林能否预防老年人大肠癌？与何时开始服用有关
JAMA Oncology[IF:24.799]
① 纳入美国2个大型队列共94540名≥70岁的老年人，分析老年人服用阿司匹林对结直肠癌（CRC）是否有预防作用；② 在近100万人-年的随访中，共发生1431例CRC；③ 调整其他风险因素后，与非定期服用阿司匹林相比，定期服用者的CRC风险显著降低20%；④ 但这种显著的负相关性仅存在于70岁前就开始定期服用阿司匹林的人群中；⑤ 从70岁及之后才开始服用阿司匹林与CRC风险的降低无显著关联。
Aspirin Use and Risk of Colorectal Cancer Among Older Adults
01-21, doi: 10.1001/jamaoncol.2020.7338
【主编评语】有研究表明，定期服用阿司匹林有助于降低中年人的结直肠癌发病率，然而，2018年NEJM发表的一项大型RCT发现，每天服用阿司匹林并不能降低老年人的癌症死亡风险（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1050389336）。那么阿司匹林到底能不能帮助老年人预防大肠癌呢？JAMA Oncology近期发表的一项流行病学研究显示，阿司匹林对老年人大肠癌的预防作用可能与何时开始服用有关。（@mildbreeze）
Nature子刊：抑制丝氨酸合成+饮食氨基酸限制，癌症治疗新策略？
Nature Communications[IF:12.121]
① 抑制PHGDH+限制丝氨酸/甘氨酸摄入，可协同抑制肿瘤细胞系及类器官的生长，并抑制一碳代谢；② 在肿瘤细胞系中，抑制PHGDH+限制丝氨酸/甘氨酸，可导致蛋白质合成受损，以抑制限制丝氨酸/甘氨酸诱导的ATF-4应答的活化；③ 在多种移植瘤小鼠模型中，单独抑制PHGDH或单独限制丝氨酸/甘氨酸摄入或未能抑制肿瘤生长，而两者协同可表现出显著的抗肿瘤效果；④ 在小鼠体内，抑制PHGDH+限制丝氨酸/甘氨酸摄入可降低（但无法清除）丝氨酸。
Serine synthesis pathway inhibition cooperates with dietary serine and glycine limitation for cancer therapy
01-14, doi: 10.1038/s41467-020-20223-y
【主编评语】许多肿瘤依赖于外源丝氨酸，限制饮食丝氨酸及甘氨酸摄入可抑制这类肿瘤的生长并延长小鼠生存期。Nature Communications上发表的一项最新研究，发现在限制丝氨酸/甘氨酸摄入的同时，抑制PHGDH（丝氨酸从头合成途径中的第一步的催化酶），可在细胞系、类器官及小鼠模型中抑制肿瘤的生长。该研究提示，抑制丝氨酸合成可增强丝氨酸限制饮食的抗癌作用。（@szx）
1+1>2！两种纳米给药系统增强大肠癌和肝癌的治疗效果
Molecular Cancer[IF:15.302]
① 开发一种含有氟尿嘧啶活化代谢物FdUMP的纳米配方（Nano-FdUMP）；② 在结直肠癌（CRC）和肝细胞癌（HCC）小鼠模型中，联合使用Nano-FdUMP与Nano-Folox（含有奥沙利铂衍生物和叶酸的纳米配方）能发挥协同治疗效果；③ 机制上，Nano-FdUMP介导了活性氧生成，从而促进了Nano-Folox引起的免疫原性细胞死亡，增强抗肿瘤免疫；④ 联合使用Nano-Folox/Nano-FdUMP和抗PD-L1抗体，能显著抑制CRC的肝转移，延长模型小鼠生存期。
Two nanoformulations induce reactive oxygen species and immunogenetic cell death for synergistic chemo-immunotherapy eradicating colorectal cancer and hepatocellular carcinoma
01-06, doi: 10.1186/s12943-020-01297-0
【主编评语】FOLFOX是指叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂的联合治疗方案，是结直肠癌（CRC）和肝细胞癌（HCC）的标准治疗方案。近年来纳米给药系统的发展，为提高FOLFOX的抗癌效果和减轻副作用提供了广阔的前景。Molecular Cancer近期发表的临床前研究表明，两种纳米给药系统的结合可以增强FOLFOX对CRC和HCC的疗效。（@mildbreeze）
中国药科大学：科罗索酸抑制HER2/HER3异源二聚体以抑制结直肠癌
British Journal of Psychiatry[IF:7.85]
① 鉴定出科罗索酸可抑制NRG1诱导的HER2/HER3异源二聚体形成，并抑制HER2及HER3的磷酸化；② 在结直肠癌细胞系（HCT116、SW480）中，HER2与HER3分别下调RalA/RalBP1/CDK1及PI3K/Akt/PKA信号通路，导致Drp1磷酸化及线粒体动态的变化；③ 科罗索酸通过抑制HER2及HER3介导的Drp1磷酸化以抑制线粒体分裂，科罗索酸诱导的结直肠癌细胞凋亡需要Drp1的参与；④ 在HCT116移植瘤小鼠模型及AOM/DSS诱导的结直肠癌小鼠模型中，科罗索酸均表现出抗癌活性。
Corosolic acid inhibits colorectal cancer cells growth as a novel HER2/HER3 heterodimerization inhibitor
01-14, doi: 10.1111/bph.15372
【主编评语】HER2与HER3介导肿瘤细胞的分化、增殖与迁移，肿瘤中的HER2及HER3水平与结直肠癌患者的生存率直接相关。科罗索酸是一种五环三萜类天然化合物，被发现具有抗癌活性。中国药科大学的杨杰团队在British Journal of Psychiatry上发表的一项最新研究，发现科罗索酸可通过抑制HER2/HER3的异源二聚体形成，并下调HER2/HER3介导的下游信号通路，从而抑制线粒体分裂，在结直肠癌细胞系及小鼠模型中起到抗癌作用。（@szx）
国内团队：解酒药可治疗结直肠癌？
Oncogenesis[IF:6.119]
① CuET可抑制结直肠癌细胞系的存活，诱导G2/M期阻滞和凋亡，并可抑制结直肠癌小鼠模型的肿瘤生长；② 机制上，CuET通过选择性上调miR-16-5p与miR-15b-5p的表达，以抑制ALDH1A3的表达，从而抑制结直肠癌细胞系的糖酵解；③ ALDH1A3可通过直接互作，以抑制PKM2被泛素化并被降解，从而促进结直肠癌细胞的增殖并抑制其凋亡；④ 结直肠癌组织中的ALDH1A3表达高于癌旁组织，而ALDH1A3的高表达与结直肠癌患者较低的生存率相关。
Diethyldithiocarbamate-copper complex (CuET) inhibits colorectal cancer progression via miR-16-5p and 15b-5p/ALDH1A3/PKM2 axis-mediated aerobic glycolysis pathway
01-08, doi: 10.1038/s41389-020-00295-7
【主编评语】解酒药双硫仑在体内被代谢成CuET，后者被报道具有抗癌作用。上海交通大学医学院附属第九人民医院的孟祥军团队及复旦大学的王建华团队在Oncogenesis上发表的一项最新研究，发现CuET可通过上调特定miRNA的表达，抑制ALDH1A3/PKM2轴介导的糖酵解通路，以减少结直肠癌细胞的增殖并诱导其凋亡，从而在体外及体内抑制结直肠癌肿瘤的生长。（@szx）
”戒烟“ 可降低炎性肠病中结肠肿瘤发生的风险！
Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:8.549]
① 纳入1386例有活检记录的炎症性肠病（IBD）患者，进行结肠肿瘤（CRN）筛查，评估吸烟对IBD患者CRN的影响并进行风险分级；② 共有153例（11.5%）患者发生CRN；③ 吸烟，或曾经吸烟，可增加溃疡性结肠炎（UC）患者患CRN风险，而被动吸烟无影响；④ 主动吸烟和被动吸烟显著增加了克罗恩病（CD）CRN的风险，戒烟可降低CD患者的CRN风险；⑤ 在现有CRN风险分级模型中增加吸烟作为危险因素，可显著改善IBD患者的CRN风险监测结果。
Cigarette smoke increases risk for colorectal neoplasia in inflammatory bowel disease
01-13, doi: 10.1016/j.cgh.2021.01.015
【主编评语】炎性肠病的患者由于肠粘膜的炎症，发展为结肠肿瘤的风险升高，对病人风险等级的划分和评估尤为重要。Clinical Gastroenterology and Hepatology发表的一项研究表明，发现吸烟可增加UC患者结肠肿瘤发生的风险，因此，将吸烟因素纳入现有的CRN风险等级或可显著改善CRN患者风险监测结果。（@宇宙最酷Vera）
港中大：膳食摄入吡咯里西啶类生物碱可引发人体肝癌
Hepatology[IF:14.679]
① 在34名肝癌患者中，从32%的手术样本中检测出吡咯里西啶类生物碱（PA）暴露的生物标志物——吡咯-蛋白质加合物（PPA）；② 在小鼠模型和人肝细胞中，倒千里光碱（一种代表性PA）能诱导产生DNA加合物、DNA损伤、活化致癌的肝脏祖细胞；③ 鉴定出PA诱导的DNA突变特征，并在PPA阳性的肝癌患者（而非PPA阴性的患者）中检测到同样的突变；④ 在1513个肝癌基因组中检测上述PA突变特征，表明PA相关肝癌在亚洲比较普遍，但在欧美比较少见。
Mutational signature analysis reveals widespread contribution of pyrrolizidine alkaloid exposure to human liver cancer
01-19, doi: 10.1002/hep.31723
【主编评语】吡咯里西啶类生物碱（PA）是一种广泛存在于植物中（如一些草药和食物）的肝毒性物质，但由于缺乏人类的流行病学研究数据，PA是否会在人体中引起肝癌尚无定论。香港中文大学林鸽团队近期在Hepatology发表研究，通过分析PA引起的DNA突变特征，首次提供了PA相关肝癌的临床证据。基于该突变特征的分析显示，我国可能有超过40%的肝癌与PA暴露有关。（@mildbreeze）
西京医院吴开春等：CXCL12-HOXB5-CXCR4回路促进结直肠癌转移
Theranostics[IF:8.579]
① 结直肠癌组织中的HOXB5表达显著高于癌旁组织，HOXB5表达的增加与患者的淋巴结/远端转移、较差的预后及更高的肿瘤分期相关；② 过表达HOXB5可上调CXCR4及ITGB3的表达，以促进结直肠癌转移；③ 在患者的结直肠癌组织中，HOXB5的表达与CXCR4及ITGB3的表达呈正相关；④ CXCL12可通过CXCR4-ERK1/2-ETS1信号通路上调HOXB5的表达，HOXB5对于CXCL12介导的结直肠癌侵袭及转移是必需的；⑤ CXCR4抑制剂可显著抑制HOXB5介导的小鼠结直肠癌转移。
CXCL12-mediated HOXB5 overexpression facilitates Colorectal Cancer metastasis through transactivating CXCR4 and ITGB3
01-01, doi: 10.7150/thno.52199
【主编评语】结直肠癌转移的分子机制尚未完全明确。西京医院的夏丽敏团队与吴开春团队在Theranostics上发表的一项最新研究，发现CXCL12可通过上调HOXB5的表达，以反式激活CXCR4及ITGB3的表达，从而在体外及体内促进结直肠癌转移。在结直肠癌患者中，HOXB5的表达与CXCR4及ITGB3的表达正相关，并与肿瘤转移、肿瘤复发、较短的生存期相关。在结直肠癌小鼠模型中，敲低HOXB5可抑制CXCL12介导的结直肠癌转移，而CXCR4抑制剂处理也可减少HOXB5介导的结直肠癌转移。该研究结果提示，CXCL12-HOXB5-CXCR4信号通路可促进结直肠癌转移，而HOXB5或可作为结直肠癌患者的预后标志物。（@szx）
Lancet子刊：人工智能判断大肠癌患者的微卫星不稳定性
The Lancet Oncology[IF:33.752]
① 开发能直接从结直肠癌切除样本的H&E染色全载玻片图像（WSI）来判断微卫星不稳定性（MSI）的深度学习模型MSINet；② 在内部（15个WSI）和外部（484个WSI）验证集中，MSINet模型都有较好准确性，AUROC分别为0.931和0.779；③ 在外部数据集中，MSINet的阴性预测值93.7%、灵敏度76.0%、特异度66.6%；④ 用外部数据集中的40个WSI，对比MSINet与5位胃肠病理学家判断MSI的准确性，表明MSINet的AUROC（0.865）高于病理学家（0.605）。
Deep learning model for the prediction of microsatellite instability in colorectal cancer: a diagnostic study
2020-12-30, doi: 10.1016/S1470-2045(20)30535-0
【主编评语】微卫星不稳定性（MSI）的检测有助于对结直肠癌（CRC）患者进行分层，从而更加精准的进行治疗和管理。The Lancet Oncology近期发表一项斯坦福大学的研究，开发了一种机器学习模型，能基于CRC患者手术样本的染色图像判断其MSI情况，且准确性高于胃肠病理学家，或有临床应用前景。（@mildbreeze）
感谢本期日报的创作者：szx，mildbreeze，Sophia，海盗船长
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