今日Nature：药没效果？可能是白白喂给肠道细菌"吃"了 | 热心肠日报
今天是第1933期日报。
Nature重磅：肠道细菌“吃”药，影响药物效果
Nature[IF:49.962]
① 通过体外单菌培养分析25株肠道细菌对15种药物的耗竭作用；② 鉴定出29种新的细菌-药物互作，其中17种归为生物积累作用，即细菌将药物储存在自身内而不对其进行化学修饰，且大多不影响细菌生长；③ 以度洛西汀为例分析分子机制，发现该药能与细菌的多种代谢酶结合，从而在细菌内积累并改变细菌代谢产物分泌；④ 体外菌群培养证实，度洛西汀影响细菌间的代谢互养，从而改变群落组成；⑤ 线虫中，生物积累性细菌能减弱度洛西汀对宿主行为的影响。
Bioaccumulation of therapeutic drugs by human gut bacteria
09-08, doi: 10.1038/s41586-021-03891-8
【主编评语】药物与肠道菌群的相互作用是目前研究的一大热点。肠道菌群调节药物治疗效果的一个目前公认的主要机制，是菌群对药物的生物转化，而Nature最新发表的一项研究揭示了一种新的机制，即肠道细菌将药物积累在自身内。这种生物积累作用一方面直接减少了药物在人体内的生物利用度，另一方面也可通过改变细菌代谢来间接影响菌群组成。这一新机制的发现，扩展了人们对细菌-药物相互作用的认知，为进一步阐明菌群如何影响药物的个体化疗效和副作用带来新启示。（@mildbreeze）
抗生素如何改变肉鸡微生物组和耐药组？
Microbiome[IF:14.65]
① 通过鸡泄殖腔和垫料样，研究促生长或治疗性抗生素对抗生素耐药性（AMR）传播的影响；② AMR细菌和基因存在于所有样品，而环境和生长是不同微生物组和耐药组的决定因素；③ 杆菌肽饲喂导致相应抗性基因高表达，耐万古霉素肠球菌增加；④ 耐药和非耐药细菌类群组成不同。98%耐万古霉素肠球菌属于禽类，28–76%非耐药肠球菌为人常见种属；⑤ 弯曲杆菌科在泄殖腔样富集，特别是恩诺沙星处理组；⑥ 空肠弯曲杆菌基因组具有氟喹诺酮类和β-内酰胺抗性。
Longitudinal study on the effects of growth-promoting and therapeutic antibiotics on the dynamics of chicken cloacal and litter microbiomes and resistomes
08-28, doi: 10.1186/s40168-021-01136-4
【主编评语】Microbiome近期发表的文章，结合细菌培养依赖型和非依赖型方法，研究抗生素类促生长制剂和治疗性抗生素对肉鸡微生物群抗生素耐药性（AMR）产生和传播的影响，特别是机会致病菌，如肠杆菌科、肠球菌科和葡萄球菌科。（@solo）
国内团队：肝硬化患者中，普氏栖粪杆菌存在菌株差异
mSystems[IF:6.496]
① 通过基于宏基因组SNP的分析方法，发现在肝硬化患者（LC）和健康人（HC）肠道菌群中，普氏栖粪杆菌（Fp）存在菌株多样性差异；② 对136个Fp菌株进行分析，发现可聚类成5簇，其中第4簇（C4）在LC和HC间覆盖率一致，其他4簇在LC中的覆盖率均低于HC；③ C4与其他簇的Fp菌株相比，功能差异可能主要与短链脂肪酸生成和氯相关通路有关；④ 基于Fp菌株的机器学习模型可较好区分LC和HC，甚至以C5中某单一菌株为预测指标也有较好区分效果。
Comprehensive Strain-Level Analysis of the Gut Microbe Faecalibacterium prausnitzii in Patients with Liver Cirrhosis
08-03, doi: 10.1128/mSystems.00775-21
【主编评语】目前的肠道菌群宏基因组研究，主要还停留在菌种水平上。军事医学研究院应晓敏团队近期在mSystems发表研究，在菌株水平上分析了普氏栖粪杆菌（又称柔嫩梭菌）在肝硬化患者和健康人间的差异，提示应更多地关注菌株水平的宏基因组研究。（@mildbreeze）
ZO-1在肠道粘膜损伤修复中发挥重要作用
Gastroenterology[IF:22.682]
① IBD患者的结肠活检样本中，紧密连接蛋白ZO-1的转录及蛋白表达显著下调；② 肠道上皮特异性敲除ZO-1的小鼠并未发展出自发性疾病，且肠道屏障功能未发生显著变化；③ 在DSS诱导及T细胞激活诱导的结肠炎小鼠模型中，肠上皮特异性敲除ZO-1导致粘膜损伤修复受损；④ ZO-1敲除导致结肠类器官的增殖缺陷；⑤ 机制上，ZO-1可与中心粒及纺锤体互作，缺失ZO-1导致肠道上皮细胞的有丝分裂纺锤体定位失败，以抑制细胞增殖，从而促进细胞凋亡。
The tight junction protein ZO-1 is dispensable for barrier function but critical for effective mucosal repair
08-30, doi: 10.1053/j.gastro.2021.08.047
【主编评语】来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现在IBD患者的结肠中，紧密连接蛋白ZO-1的表达显著降低。在小鼠中，肠道上皮细胞特异性缺失ZO-1虽然未显著影响肠道屏障功能，但可通过抑制肠道上皮细胞的增殖，从而导致粘膜损伤修复缺陷。（@aluba）
肠道B细胞通过分泌IgA调节肠道菌群，以维持结肠稳态
Mucosal Immunology[IF:7.313]
① 相比于T细胞，B细胞更优先地表达整合素α4β7；② 整合素β7缺失的IL-10−/−小鼠可发展出严重的致命性结肠炎，这与结肠B细胞/抗体分泌细胞的减少及粪便IgA/IgM的减少相关；③ 缺失整合素β7的小鼠的结肠炎恶化与肠道粘膜免疫失调无关；④ 阻断MAdCAM-1恶化IL-10−/−小鼠的结肠炎，与结肠B细胞/抗体分泌细胞减少、粪便IgA减少和菌群紊乱相关；⑤ 缺失IgA通过诱导细菌过度生长和改变菌群组成，再现了整合素β7缺陷IL-10−/−小鼠的肠炎表型。
Antibody secreting cells are critically dependent on integrin α4β7/MAdCAM-1 for intestinal recruitment and control of the microbiota during chronic colitis
08-25, doi: 10.1038/s41385-021-00445-z
【主编评语】稳态下，T细胞及B细胞利用整合素α4β7迁移至肠道。Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，缺失整合素α4β7或阻断MAdCAM-1，可减少B细胞向结肠的迁移，导致IgA分泌减少，从而诱导肠道菌群失调，以恶化IL-10缺失小鼠的结肠炎。该研究结果提示，靶向整合素的药物对B细胞的影响可能被忽略。（@aluba）
抗TNF治疗可能削弱针对新冠病毒的抗体应答？
Journal of Crohn's and Colitis[IF:9.071]
① 纳入11422名免疫介导的炎症性疾病（IMID）患者，接受不同治疗的患者的新冠病毒感染率相似；② 在接受英夫利昔单抗和阿达木单抗治疗的患者中，新冠病毒核衣壳抗体阳性率和抗体反应水平较低；③ 与可检测到英夫利昔单抗和阿达木单抗药物水平的患者相比，无法检测到药物水平的患者更有可能出现新冠病毒抗体的血清阳性；④ 在抗体检测前接受PCR检测的患者中，有1/3未出现血清学转化，且全部接受了抗TNF治疗。
Adalimumab and infliximab impair SARS-CoV-2 antibody responses: results from a therapeutic drug monitoring study in 11422 biologic-treated patients
09-02, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjab153
【主编评语】Journal of Crohn's and Colitis上发表的一项最新研究，对超过1.1万名接受生物制剂治疗（阿达木单抗、英夫利昔单抗、维多珠单抗、优特克单抗）的患者进行分析，发现在新冠病毒感染率相似的情况下，相比于接受维多珠单抗治疗的患者，接受抗TNF治疗的患者的新冠病毒抗体应答率显著降低。（@aluba）
Cell子刊：不同细胞因子参与肠道菌群诱导的Th17细胞分化
Cell Reports[IF:9.423]
① 分节丝状菌（SFB）诱导的Th17细胞扩增发生在肠系膜淋巴结（而非派尔集合淋巴结）中；② SFB特异性Th17细胞从肠系膜淋巴结迁移至肠道固有层依赖于其整合素β7的上调；③ 在肠系膜淋巴结内的SFB特异性Th17细胞中，IL-6是对于早期的RORγt表达是必需的；④ Stat3激活细胞因子IL-21和IL-23的表达，参与Th17细胞分化过程中的RORγt表达；⑤ IL-21和IL-23（而非IL-1β）可弥补Th17细胞分化过程中的IL-6缺失。
Redundant cytokine requirement for intestinal microbiota-induced Th17 cell differentiation in draining lymph nodes
08-24, doi: 10.1016/j.celrep.2021.109608
【主编评语】Cell Reports上发表的一项最新研究，发现在分节丝状菌诱导肠道Th17细胞分化的过程中，早期的RORγt表达需要IL-6的参与，而IL-23及IL-12可弥补IL-6的缺失。（@aluba）
不同饮食组分与胆汁酸水平的关联
American Journal of Clinical Nutrition[IF:7.045]
① ATBC研究（2224名受试者）中，纤维摄入与多种胆汁酸水平呈负相关，相比纤维摄入最低者，摄入最高者的总胆汁酸水平降低10.09%；② 酒精、反式脂肪及多不饱和脂肪摄入与总胆汁酸水平呈正相关，相比酒精摄入最低者，摄入最高者的总胆汁酸水平升高8.76%；③ 咖啡及单不饱和脂肪摄入与总胆汁酸水平呈负相关，相比咖啡摄入最低者，摄入最高者的总胆汁酸水平降低24.03%；④ PLCO研究（986名受试者）中，纤维摄入与牛磺熊去氧胆酸水平呈负相关。
An investigation of cross-sectional associations of a priori-selected dietary components with circulating bile acids
09-03, doi: 10.1093/ajcn/nqab232
【主编评语】胆汁酸水平慢性升高与多种健康状况相关，饮食可能影响胆汁酸代谢及信号通路。American Journal of Clinical Nutrition上发表的一项横断面研究结果，发现在芬兰男性吸烟者中，纤维、咖啡及单不饱和脂肪的摄入与总胆汁酸水平呈负相关，而酒精、反式脂肪及多不饱和脂肪的摄入与总胆汁酸水平呈正相关。（@aluba）
较差的饮食质量可能增加新冠肺炎风险
Gut[IF:23.059]
① 纳入592,571名受试者，在3,886,274人-月随访期间，共发生31,815例COVID-19；② 基于健康植物性饮食评分评估受试者的饮食质量，与饮食质量最低的者相比，饮食质量最高者的COVID-19风险及重症风险均显著降低；③ 较差的饮食质量及较低的社会经济地位与COVID-19风险之间存在显著的协同关联；④ 在低社会经济剥夺区域及高社会经济剥夺区域，相比于饮食质量最高者，饮食质量最低者的COVID-19风险分别升高22.5/10000人/月及40.8/10000人/月。
Diet quality and risk and severity of COVID-19: a prospective cohort study
09-06, doi: 10.1136/gutjnl-2021-325353
【主编评语】来自Gut上发表的一项最新研究，对近60万名受试者进行一段时间的随访后发现，更高的饮食质量与更低的COVID-19风险及重症风险相关，在高社会经济剥夺（deprivation）区域中，这种关联更为明显。（@aluba）
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，solo，Johnson，耿六一，Ferryman，aluba
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