治疗IBD有哪些新药？NEJM综述全面总结 | 热心肠日报
今天是第1966期日报。
NEJM：IBD的现有及潜在治疗药物（综述）
New England Journal of Medicine[IF:91.245]
① 多种TNF-α单抗、ustekinumab（IL-12/23 p40单抗）、vedolizumab（整合素α4β7单抗）获批治疗克罗恩病；② 局部注射脂肪来源的间充质干细胞获批治疗瘘管；③ 多种TNF-α单抗、ustekinumab、vedolizumab、托法替尼（JAK抑制剂）及ozanimod（S1PR调节剂）获批治疗溃疡性结肠炎；④ 靶向白细胞粘附/迁移（整合素β7单抗、MAdCAM-1单抗、S1PR1激动剂）、靶向细胞因子（IL-23单抗、选择性JAK抑制剂）、饮食干预、菌群靶向干预等策略正在研发中。
Newer Biologic and Small-Molecule Therapies for Inflammatory Bowel Disease
09-30, doi: 10.1056/NEJMra1907607
【主编评语】New England Journal of Medicine上发表的一篇综述文章，详细介绍了已获批用于克罗恩病及溃疡性结肠炎治疗的各类生物制剂及小分子靶向药物，并讨论了应如何进行药物选择及药物联用，最后列举了多种正处于不同临床研发阶段的潜在治疗策略。（@aluba）
高剂量的维多珠单抗为何没有更好的疗效
Gut[IF:23.059]
① 在10μg/mL剂量下（临床2期的最佳疗效剂量），α4β7+ 效应T细胞可100%结合维多珠单抗，而有少部分α4β7+ Treg不结合；② 在10μg/mL的维多珠单抗下，效应T细胞的归巢被显著抑制，但Treg的归巢未受到显著影响；③ 单细胞测序鉴定出α4β7+ β1+ PI16+ Treg在10μg/mL剂量下不结合维多珠单抗；④ 这群α4β7+ β1+ PI16+ Treg对维多珠单抗有“耐药性”，并表现出显著的免疫调节表型，且在对维多珠单抗应答的IBD患者的肠道中富集。
Residual homing of α4β7-expressing β1PI16 regulatory T cells with potent suppressive activity correlates with exposure-efficacy of vedolizumab
08-30, doi: 10.1136/gutjnl-2021-324868
【主编评语】在临床试验中，最高剂量的维多珠单抗并未显示出对IBD的最佳疗效。Gut上发表的一项最新研究结果，揭示了维多珠单抗的剂量影响其疗效的机制：最佳疗效剂量（10μg/mL）的维多珠单抗可结合100%的α4β7+ 效应T细胞，并显著抑制效应T细胞的归巢，但不结合部分表达β1及PI16的α4β7+ 调节性T细胞（Treg），且无法显著抑制Treg的归巢。进一步分析发现，这群在特定剂量下不结合维多珠单抗的Treg具有明显的免疫调节表型，且在对维多珠单抗应答的IBD患者的肠道中富集。该研究结果提示，在最佳疗效剂量下，维多珠单抗通过完全抑制效应T细胞的归巢，同时有部分Treg的归巢未受到抑制，从而发挥最佳疗效。（@aluba）
IBD患者的胃肠道症状与心理症状相关
Alimentary Pharmacology and Therapeutics[IF:8.171]
① 纳入107名克罗恩病患者及65名溃疡性结肠炎患者，在6个月的随访期间，评估患者的疾病活动度、心理症状及生活质量；② 疾病活动度的客观指标（内镜评分、粪便钙卫蛋白及C反应蛋白）与心理症状无关；③ 胃肠道症状与抑郁、焦虑和压力均显著相关，多变量分析显示，仅有胃肠道症状与严重的抑郁及焦虑相关；④ 抗-TNF药物、皮质类固醇、严重抑郁、中重度压力、胃肠道症状、内镜下活动性IBD均与生活质量下降相关；⑤ 随病程延长，生活质量有所改善。
The impact of disease activity on psychological symptoms and quality of life in patients with inflammatory bowel disease-results from the Stress, Anxiety and Depression with Disease Activity (SADD) Study
09-29, doi: 10.1111/apt.16616
【主编评语】Alimentary Pharmacology and Therapeutics上发表的一项前瞻性队列研究结果，对172名IBD患者进行6个月的随访后发现，疾病活动度的客观指标与心理症状（抑郁、焦虑、压力）无显著关联，但胃肠道症状与心理症状显著相关。另外，药物治疗、严重心理症状、胃肠道症状、疾病活动度等指标与患者的生活质量降低相关。（@aluba）
肠道上皮细胞产生的IL-27促进肠道抗寄生虫免疫应答
Journal of Experimental Medicine[IF:14.307]
① T细胞固有的IL-27信号是CD8αα+ CD4+ 上皮内淋巴细胞（IEL）分化所必需的；② 经典树突细胞（cDC）和髓系细胞表达的IL-27可分别促进T-bet+ Treg和IL-10的产生，但对CD8αα+ CD4+ IEL的分化不是必需的；③ 肠道上皮细胞（IEC）是肠黏膜中IL-27的主要细胞来源之一，IEC特异性敲除IL-27的小鼠表现出CD8αα+ CD4+ IEL的缺失；④ IEC特异性缺失IL-27通过抑制CD8αα+ CD4+ IEL的应答，以增加刚地弓形虫感染小鼠的寄生虫负荷。
Gut epithelial IL-27 confers intestinal immunity through the induction of intraepithelial lymphocytes
09-23, doi: 10.1084/jem.20210021
【主编评语】Journal of Experimental Medicine上发表的一项最新研究，发现小鼠肠道上皮细胞产生的IL-27通过诱导CD8αα+ CD4+ 上皮内淋巴细胞的分化，以提供针对寄生虫感染的肠道免疫防御。（@aluba）
曹永国+张文龙：肠道菌群可帮助防御钩端螺旋体感染
ISME Journal[IF:10.302]
① 钩端螺旋体感染可改变小鼠的肠道菌群组成；② 肠道菌群失调（抗生素处理）小鼠感染钩端螺旋体后，其脏器细菌载量增加，体重减轻，而粪菌移植可逆转上述表型；③ 肠道菌群能调节不同部位来源巨噬细胞的抗钩体应答：抗生素处理小鼠感染钩端螺旋体后，其骨髓来源巨噬细胞及巯基乙酸盐诱导腹膜巨噬细胞的吞噬及炎症应答被抑制，但驻留性腹膜巨噬细胞未受影响；④ 肠道菌群失调减弱了巨噬细胞消失反应的能力，加剧了体内钩体的扩散。
Gut microbiota involved in leptospiral infections
09-29, doi: 10.1038/s41396-021-01122-6
【主编评语】钩端螺旋体（钩体）病是一种由致病性钩体引起的全球性自然疫源性人兽共患传染病。钩体经破损的皮肤和粘膜进入血液后能迅速扩散至全身，引起黄疸、流产、肝肾衰竭，甚至死亡。肠道菌群在维持机体免疫稳态，抵御病原感染中发挥着重要作用。然而，肠道菌群在钩体感染中的作用及调控机制尚不清楚。吉林大学的曹永国、张文龙与团队，对肠道菌群在钩体感染过程中的作用和机制进行了探究，其成果发表于微生物学Top期刊The ISME Journal。该研究表明，肠道菌群可通过调节巨噬细胞抗菌功能，抵御钩体感染，提示调节肠道菌群的结构和功能可能成为防控钩体病及相关螺旋体感染的新策略。（@aluba）
透明质酸通过调节小鼠的肠道菌群，在致病菌感染及肠道炎症中起保护性作用
Gut Microbes[IF:10.245]
① 口服透明质酸增加小鼠的肠道菌群多样性，改变肠道菌群组成及功能（Akkermansia菌属增加、脂肪酸代谢增强等），增加短链脂肪酸水平；② 透明质酸增加小鼠对鼠柠檬酸杆菌感染的定殖抗性，恢复感染诱导的体重降低及其它结肠炎相关表型，同时可缓解DSS诱导的小鼠结肠炎；③ 透明质酸通过抑制Th1免疫应答、改善肠道菌群结构、增强肠道屏障功能以发挥上述作用；④ 移植口服透明质酸小鼠的粪菌或定殖定殖Akk菌，可重现透明质酸的上述保护性作用。
Hyaluronan-induced alterations of the gut microbiome protects mice against infection and intestinal inflammation
09-30, doi: 10.1080/19490976.2021.1972757
【主编评语】透明质酸是一种粘多糖聚合物，在胃肠道稳态中发挥重要调节作用。Gut Microbes上发表的一项最新研究结果，发现透明质酸可通过调节肠道菌群多样性、组成及功能（以Akkermansia菌属增加为特征），增加小鼠对致病菌感染的抗性，并抑制致病菌感染或DSS诱导的肠道炎症。粪菌移植或定殖Akk菌进一步证实了透明质酸通过调节肠道菌群以发挥作用的机制。（@aluba）
Cell子刊：NIPI-3调节线虫肠道免疫的机制
Cell Reports[IF:9.423]
① 线虫感染致病菌后，SKN-1的激活需要Tribbles假激酶家族成员NIPI-3的参与；② 机制上，NIPI-3通过抑制CCAT增强子结合蛋白bZIP转录因子——CEBP-1的功能，从而激活SKN-1；③ CEBP-1可促进vhp-1的转录，后者编码的磷酸酶VHP-1可导致PMK-1（一种p38 MAPK）去磷酸化；④ 因此，PMK-1可促进SKN-1的磷酸化以使其活化，而CEBP-1可通过增加VHP-1的水平，以抑制PMK-1诱导的SKN-1活化。
Tribbles pseudokinase NIPI-3 regulates intestinal immunity in Caenorhabditis elegans by controlling SKN-1/Nrf activity
08-17, doi: 10.1016/j.celrep.2021.109529
【主编评语】在秀丽隐杆线虫中，因肠道感染而产生的活性氧可诱导SKN-1，后者是一种与哺乳动物的NRF1/2同源的保护性转录因子。多种因子调控SKN-1，包括MAPK信号通路可通过磷酸化SKN-1以使其活化。Cell Reports上发表的一项最新研究，鉴定出了SKN-1的另一种正向调控因子——NIPI-3。机制上，转录因子CEBP-1可通过促进VHP-1的产生，以诱导PMK-1的去磷酸化，从而抑制PMK-1介导的SKN-1活化；而NIPI3可通过抑制CEBP-1的活性，以增强SKN-1的活化。（@aluba）
孙志宏+张淑坤：益生菌辅助治疗可缓解哮喘
Microbiology spectrum[IF:7.171]
① 55名哮喘患者随机分为2组，在接受福莫特罗吸入制剂治疗的同时，29名补充益生菌（乳双歧杆菌Probio-M8），26名补充安慰剂，干预3个月；② 在第30天，相比于安慰剂组，益生菌组患者的一氧化氮呼出水平及肺泡一氧化氮浓度显著降低；③ 干预结束后，相比于安慰剂组，益生菌组患者的哮喘控制测试评分得到显著改善，上述症状缓解也更加明显；④ 益生菌增加肠道菌群的恢复力，使潜在有益菌富集，并增加部分菌群活性代谢产物及血清代谢产物的水平。
Adjunctive Probiotics Alleviates Asthmatic Symptoms via Modulating the Gut Microbiome and Serum Metabolome
10-06, doi: 10.1128/Spectrum.00859-21
【主编评语】内蒙古农业大学的孙志宏团队与山东大学齐鲁医学院的张淑坤团队在Microbiology spectrum上发表的一项随机双盲安慰剂对照试验结果，在55名哮喘患者中进行3个月的干预，发现益生菌（乳双歧杆菌Probio-M8）辅助治疗可显著改善哮喘症状，并改善肠道菌群的组成及活性代谢产物，并调节血清代谢组。（@aluba）
益生菌未改善常见病原体引起的儿童急性肠胃炎
Clinical Infectious Diseases[IF:9.079]
① 1565名急性肠胃炎患儿随机分为3组，787名服用安慰剂，370名服用鼠李糖乳杆菌GG，408名服用鼠李糖乳杆菌R0011及瑞士乳杆菌R0052；② 在腺病毒感染、诺如病毒感染、轮状病毒感染、细菌感染及未检测到病原体感染的患儿中，益生菌干预未能显著减少7天内的急诊率及腹泻时长；③ 在未检测到病原体感染的患儿中，鼠李糖乳杆菌GG可显著降低中重度疾病发生率；④ 在腺病毒感染的患儿中，鼠李糖乳杆菌R0011及瑞士乳杆菌R0052可显著降低腹泻次数。
Pathogen-Specific Effects of Probiotics in Children with Acute Gastroenteritis Seeking Emergency Care: A Randomized Trial
10-01, doi: 10.1093/cid/ciab876
【主编评语】Clinical Infectious Diseases上发表的一项随机对照试验结果，在1565名患儿中发现，对于常见病原体（腺病毒、诺如病毒、轮状病毒、细菌等）感染引起的急性肠胃炎，益生菌（鼠李糖乳杆菌GG，或鼠李糖乳杆菌R0011+瑞士乳杆菌R0052）无法缓解疾病严重程度。（@aluba）
感谢本期日报的创作者：aluba，咚哝铛嗑，耿六一，Johnson
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