《自然·医学》：血癌“明星”疗法效果如何？也与菌群有关 | 热心肠日报
今天是第2120期日报。
Nature子刊：肠道菌群或影响CAR-T的疗效及安全性
Nature Medicine[IF:53.44]
① 纳入228名接受CAR-T细胞治疗的患者（137名NHL、91名ALL），约60%在治疗前使用过抗生素；② 治疗前4周内的抗生素治疗与较短的总生存期及较高的神经毒性风险相关；③ 在包含48名患者的前瞻性队列中，患者治疗前的粪便菌群与健康对照有显著差异；④ 患者治疗前的粪便菌群中的特定细菌分类群及代谢通路与临床结局相关，更高的瘤胃球菌属、拟杆菌属及粪杆菌属的丰度与治疗100天后的完全应答相关。
Gut microbiome correlates of response and toxicity following anti-CD19 CAR T cell therapy
03-14, doi: 10.1038/s41591-022-01702-9
【主编评语】接受CD19 CAR-T细胞治疗后，约60%的患者可能复发，而约80%的患者可能经历CAR介导的毒性。Nature Medicine上发表的一项队列研究结果，发现CAR-T治疗前的抗生素使用与较差的预后及毒性相关，并鉴定出了与CAR-T治疗后应答相关的特定肠道细菌分类群及代谢通路。（@aluba）
Nature子刊：溃疡性结肠炎患者的B细胞反应严重失调
Nature Medicine[IF:53.44]
① 纳入三组UC患者（原始队列、验证队列1和2分别有145、664、143例），进行单细胞测序（RNA/IgH基因）和蛋白质水平验证；② 发现UC患者肠道黏膜B细胞区室重塑：幼稚B细胞和IgG+浆细胞扩增，多样性、体细胞突变减少和成熟度降低；③ 从炎症UC患者肠道分离出抗αvβ6整合素的自身反应性浆细胞；④ 肠道CXCL13+TPH细胞亚群扩增与致病性B细胞反应及肠道炎症相关；⑤ 肠道体液免疫的变化也体现在循环中，即与UC活动性和并发症风险相关的β7+PB/PC扩增。
Ulcerative colitis is characterized by a plasmablast-skewed humoral response associated with disease activity
02-21, doi: 10.1038/s41591-022-01680-y
【主编评语】Nature Medicine近期发表的文章，通过对3个队列的UC患者的B细胞进行单细胞RNA测序、单细胞IgH基因测序和蛋白水平验证，揭示出UC患者体内B细胞反应处于高度失调状态，提示我们B细胞在UC的病理发生中具有重要作用。（@章台柳）
克罗恩病患者中富集的一种新型T细胞
Gut[IF:23.059]
① 收集109名克罗恩病（CD）患者、36名溃疡性结肠炎（UC）患者及99名健康对照的血液样本，对TCR进行测序分析；② 鉴定出一种克隆型，表现为半恒定的TCR-α链，在克罗恩病患者的血液中富集，尤其是在CD8+ T细胞中；③ 单细胞RNA测序结果显示，这些T细胞具有类似先天性免疫细胞的表型，与黏膜相关恒定T细胞、NKT细胞具有相似的基因表达，但具有不同的TCR。
A novel unconventional T cell population enriched in Crohn's disease
03-09, doi: 10.1136/gutjnl-2021-325373
【主编评语】来自Gut上发表的一项最新研究，鉴定出了一种新型T细胞群，表现出类似先天性免疫细胞的表型，以及非传统T细胞（黏膜相关恒定T细胞、NKT细胞）类似的基因表达，但具有独特的TCR（半恒定的TCR-α链），这类T细胞在克罗恩病患者的血液中富集。（@aluba）
马曦团队：自组装嵌合肽纳米颗粒防治全身细菌感染
Advanced Science[IF:16.806]
① 通过14碳烷基链和苯丙氨酸提供单体肽自组装驱动力，加入脯氨酸和聚乙二醇提高稳定性，加入赖氨酸破坏细菌细胞膜，制备出一种自组装嵌合肽纳米颗粒；② 体外实验表明，肽纳米颗粒具有广谱抗菌活性和良好生物相容性，且在蛋白酶及生理盐环境下稳定存在并具备抗菌活性；③ 体外抗菌实验发现，肽纳米颗粒通过破坏细胞膜和干扰细胞周期实现抗菌活性；④ 体内实验表明，肽纳米颗粒可通过杀菌和调节炎症治疗小鼠和仔猪细菌感染，无明显毒副作用。
Designing Self-Assembling Chimeric Peptide Nanoparticles with High Stability for Combating Piglet Bacterial Infections
03-13, doi: 10.1002/advs.202105955
【主编评语】这是近期发表在Advanced Science上的中国农业大学马曦及其团队的一份工作。通过理性设计合成了一种自组装嵌合肽纳米颗粒，具备肽和赖氨酸的抗菌活性，以及脯氨酸和聚乙二醇（PEG）对蛋白酶及高浓度盐环境的稳定性。他们发现PEG连接在远离或靠近肽链的疏水端赖氨酸侧链氨基上，都会表现出良好良好生物相容性、高浓度盐及蛋白酶稳定性，当PEG连接在末端的脯氨酸上时，盐稳定性较差。肽纳米颗粒在体内及体外均表现出良好的生物相容性，通过破坏细胞膜和干扰细胞周期来杀菌，同时可以调节宿主免疫，特别是中和炎症，以治疗或者预防小鼠和仔猪细菌感染，且不会导致耐药性产生。（@Johnson）
Cell子刊：两种免疫细胞有序分工，保护肠道抵御细菌感染
Immunity[IF:31.745]
① 检测ILC和T细胞来源的IL-22在鼠柠檬酸杆菌感染小鼠过程中的作用；② 在感染的肠上皮细胞（IEC）中，ILC来源的IL-22激活STAT3，在感染早期（3-6天）短暂抑制致病菌生长；③ 在感染后期（7-13天），T细胞来源的IL-22持续强烈激活包括结肠隐窝在内的IEC中的STAT3，诱导宿主保护性转录组程序表达（包括抗菌肽、中性粒细胞招募趋化因子和粘蛋白相关分子）并限制IFN-γ诱导的促炎基因；④ T细胞特异性IL-22缺失导致病原体侵袭隐窝，增加死亡率 。
A nonredundant role for T cell-derived interleukin 22 in antibacterial defense of colonic crypts
03-08, doi: 10.1016/j.immuni.2022.02.003
【主编评语】IL-22有助于屏障部位的宿主保护，可由先天性和适应性免疫细胞产生。Immunity近期发表的文章，发现分泌IL-22的天然淋巴细胞（ILCs）和T细胞通过不同的肠上皮细胞激活模式，从而在早期和晚期保护肠粘膜：IL-22+ ILCs的作用仅限于表面的IEC，限制早期细菌定植，而招募到固有层的IL-22+ CD4 T细胞则靶向隐窝的肠上皮细胞，以抑制细菌向结肠隐窝的扩散。（@章台柳）
肠道上皮的GPR35维持杯状细胞以对抗致病菌感染
Mucosal Immunology[IF:7.313]
① 肠道上皮特异性敲除GPR35可减少杯状细胞数量，与粘膜相关菌群组成的变化相关，表现为脱铁杆菌纲、毛螺菌科_NK4A136等的增加；② 肠道上皮特异性缺失GPR35可通过caspase-11依赖性方式，促进杯状细胞的焦亡；③ 肠道上皮表达的GPR35在肠道致病菌感染中起到保护性作用，肠道上皮（而非巨噬细胞）特异性缺失GPR35可显著增加鼠柠檬酸杆菌感染后的小鼠致病菌负荷。
Epithelial GPR35 protects from Citrobacter rodentium infection by preserving goblet cells and mucosal barrier integrity
03-09, doi: 10.1038/s41385-022-00494-y
【主编评语】Mucosal Immunology上发表的一项最新研究结果，发现肠道上皮表达的GPR35可通过维持杯状细胞的数量，在防御致病菌感染中发挥重要作用，肠道上皮特异性缺失GPR35可促进杯状细胞焦亡，从而促进致病菌感染。（@aluba）
IBD患者的小肠腺癌及神经内分泌瘤的风险升高
Annals of Oncology[IF:32.976]
① 纳入142,008名IBD患者，中位随访10年期间，共发生66例小肠腺癌及57例小肠神经内分泌瘤；② CD患者与UC患者的小肠腺癌标准化发病率（SIR，与一般人群相比）分别为8.3/10万人-年及2.0/10万人-年；③ 狭窄CD患者及小肠CD患者的小肠腺癌发病率最高，SIR分别为14.7/10万人-年及15.8/10万人-年；④ CD患者与UC患者的小肠神经内分泌瘤SIR分别为2.5/10万人-年及2.0/10万人-年。
Inflammatory bowel disease and risk of adenocarcinoma and neuroendocrine tumors in the small bowel
03-08, doi: 10.1016/j.annonc.2022.02.226
【主编评语】Annals of Oncology上发表的一项前瞻性队列研究结果，对超过14万名IBD患者进行10年左右的随访后发现，溃疡性结肠炎（UC）患者的小肠腺癌及神经内分泌瘤风险分别为一般人群的2倍及2倍，而克罗恩病（CD）患者的小肠腺癌及神经内分泌瘤风险分别为一般人群的8.3倍及2.5倍。考虑到较小的额外癌症风险，对IBD患者进行小肠癌症的主动监测可能并没有太高的成本效益。（@aluba）
荟萃分析：近1/3的IBD患者合并NAFLD
Alimentary Pharmacology and Therapeutics[IF:8.171]
① 本荟萃分析纳入来自18个不同国家的包含14947名参与者的共44项观察性研究，这些研究报道了≥50岁成年IBD患者的NAFLD患病率；② IBD患者的NAFLD总体患病率为30.7%，但存在地区差异，而克罗恩病和溃疡性结肠炎的NAFLD总体患病率无显著差别（34% vs 28%）；③ IBD患者同时罹患NAFLD的风险几乎是健康人的两倍（OR=1.96）；④ IBD患者中，年龄较大和BMI较高与NAFLD风险增加有关；⑤ IBD合并NAFLD的患者中发生晚期肝纤维化的比例接近14%。
Meta-analysis: Prevalence of, and risk factors for, non-alcoholic fatty liver disease in patients with inflammatory bowel disease
03-11, doi: 10.1111/apt.16879
【主编评语】炎症性肠病（IBD）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）较为常见，但两者的关联程度如何还不甚了解。近期发表于Alimentary Pharmacology and Therapeutics的一项荟萃分析发现，在世界范围内，多达三分之一的IBD患者合并有NAFLD，IBD患者发生NAFLD的风险是健康者的两倍。但本研究还无法明确阐明IBD患者NAFLD的较高患病率是否与内部生物学机制（如系统性炎症）或IBD的药物使用等有关，尚需进一步研究。（@临床营养陈彬林）
胸腺-肠-肝轴调控自身免疫性肝炎
Journal of Autoimmunity[IF:7.094]
① Traf6ΔTEC小鼠的先天性及适应性免疫应答上调，TLR信号介导的肝脏造血细胞对肠道菌群的感知可促进AIH的发展；② Traf6ΔTEC小鼠的胸腺T细胞选择异常诱导了肠道菌群的改变，表现为厚壁菌门、瘤胃球菌科及梭菌目的减少，拟杆菌门的富集；③ Traf6ΔTEC小鼠的肠道菌群可恶化AIH炎症，可促进AIH的发展，但不足以诱导AIH的发生；④ 肠道菌群介导的AIH恶化与肝脏Foxp3+ T细胞的数量增加相关，后者与炎症程度成比例地呈正相关。
Impaired central tolerance induces changes in the gut microbiota that exacerbate autoimmune hepatitis
03-08, doi: 10.1016/j.jaut.2022.102808
【主编评语】胸腺髓质上皮细胞（mTEC）诱导胸腺中的T细胞耐受，共生细菌在塑造肠道及远端器官的T细胞应答中也发挥了重要作用。先前的研究发现，缺失mTEC的（Traf6ΔTEC）小鼠可产生自身反应性T细胞并发展出自身免疫性肝炎（AIH）。Journal of Autoimmunity上发表的一项最新研究结果，发现Traf6ΔTEC小鼠的胸腺T细胞选择异常可诱导肠道菌群的失调，从而通过TLR信号恶化AIH。（@aluba）
感谢本期日报的创作者：aluba，王玲玲，乃禾，圆滑的铁勺，临床营养陈彬林，胡悦
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