新冠如何伤肠胃？国内研究+46.8分观点文章深入揭示 | 热心肠日报
今天是第2141期日报。
中山五院：新冠病毒如何引发胃肠道症状
EMBO Molecular Medicine[IF:12.137]
① 有胃肠道症状的新冠肺炎患者的血清VEGF水平升高，VEGF水平与肠道水肿和疾病进展相关；② 新冠病毒刺突蛋白引发小鼠肠道炎症后，十二指肠中的VEGF水平先上调，随后血清VEGF上调，导致血管通透性增加和全身炎症；③ 细胞实验证实新冠病毒刺突蛋白通过激活肠上皮细胞的Ras-Raf-MEK-ERK-VEGF通路，以减弱内皮的血管内皮细胞钙粘蛋白表达，从而破坏血管屏障；④ 阻断ERK/VEGF可逆转血管通透性增加，并减轻新冠病毒刺突蛋白引起的肠道炎症。
SARS-CoV-2 Spike Spurs Intestinal Inflammation via VEGF Production in Enterocytes
03-31, doi: 10.15252/emmm.202114844
【主编评语】有胃肠道症状的新冠肺炎患者可能发展出重症，但背后机制尚未明确。中山大学附属第五医院的何欢欢团队、单鸿团队、刘野团队与肖非团队在EMBO Molecular Medicine上发表的一项最新研究，发现在有胃肠道症状的新冠肺炎患者中，血清VEGF上调，并与疾病进展相关。机制上，新冠病毒的刺突蛋白可诱导十二指肠的VEGF过度产生，并通过激活肠上皮细胞的Ras-Raf-MEK-ERK-VEGF通路破坏血管屏障，从而导致全身炎症。（@aluba）
Nature Reviews：胃肠道新冠后遗症的发病机制
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]
① 胃肠道PACS的频率尚未明确，一项前瞻性研究表明近30%的新冠病毒感染者在6个月之后仍有胃肠道症状；② PACS的发病机制包括：病毒抗原持留、细胞因子水平增加、持续的炎症反应、自身免疫反应；③ 胃肠道PACS的发病机制包括：病毒抗原在胃肠道中的持留、神经-免疫互作改变、肠道菌群失调、胃肠道黏膜及血液的免疫细胞异常活化、胃肠道及全身的自身抗体增加。
Gastrointestinal post-acute COVID-19 syndrome
04-05, doi: 10.1038/s41575-022-00611-z
【主编评语】新冠后遗症，即急性COVID-19后综合征（PACS）已被越来越多地报道。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇评论文章，讨论了PACS，尤其是胃肠道PACS的发病机制。（@aluba）
Nature Reviews：坏死性小肠结肠炎发病机制与防治手段（综述）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]
① 在早产宿主中，肠道菌群激活肠道上皮细胞的TLR4，导致肠道上皮细胞死亡、黏膜损伤及细菌易位，从而诱导NEC；② 相比于足月产宿主，早产宿主的肠道TLR4表达升高，TLR4可调节正常肠道发育，并可被母乳及羊水抑制；③ 子宫中的芳香烃受体活化可抑制TLR4信号，以降低NEC风险；④ 关键信号分子的表观遗传调控及炎性小体在NEC的发病机制中起到因果作用，NEC可能影响脑与肺的发育；⑤ 干预产前及生命早期的宿主-菌群互作，或是防治NEC的新策略。
Bench to bedside - new insights into the pathogenesis of necrotizing enterocolitis
03-28, doi: 10.1038/s41575-022-00594-x
【主编评语】坏死性小肠结肠炎（NEC）是早产儿的主要死因之一，表现为肠道片状坏死的急性发作，并导致系统性败血症。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了NEC发病机制的最新研究进展，探索了基于发病机制对NEC进行防治的潜在策略，并讨论了未来的研究方向与机会。（@aluba）
Nature子刊：转录因子LRF促进CD8αα+ 上皮内淋巴细胞的肠道归巢
Nature Immunology[IF:25.606]
① 缺失转录因子LRF的小鼠的胸腺细胞无法产生CD8+ IEL（包括TCRαβ+ CD8αα+ IEL及TCRαβ+ CD8αβ+ IEL），但对脾脏中的CD8+ T细胞无影响；② LRF促进IELp在胸腺中的成熟及其向肠道上皮的迁移，LRF对于成熟IELp的Itgb7基因（编码整合素α4β7）表达是必需的，而缺失LRF降低了IELp的整合素α4β7表达；③ IELp可缓解小鼠结肠炎，而缺失LRF的IELp无法发挥免疫调节作用。
The transcription factor LRF promotes integrin β7 expression by and gut homing of CD8αα intraepithelial lymphocyte precursors
03-30, doi: 10.1038/s41590-022-01161-x
【主编评语】CD8αα+ 上皮内淋巴细胞（IEL）由胸腺IEL前体细胞（IELp）分化而来。Nature Immunology上发表的一项最新研究结果，发现转录因子LRF可通过促进IELp的整合素α4β7表达，从而促进IELp的肠道归巢。（@aluba）
粘附侵袭性大肠杆菌促进回肠克罗恩病的早期发生
Gut[IF:23.059]
① 收集181名克罗恩病患者的手术切除回肠样本，以及119名患者的术后新生回肠样本；② 术后样本中的AIEC存在率显著高于手术样本（30.3% vs. 14.9%）；③ 术后样本中的AIEC存在与更高的早期回肠病变率及回肠病变率相关；④ 手术样本中的AIEC存在可预测内镜下术后复发风险；⑤ 手术样本或术后样本中的AIEC存在与更高的内镜下复发风险相关；⑥ 回肠AIEC定殖与特定的菌群模式相关，其特征包括活泼瘤胃球菌的丰度增加。
Role of adherent and invasive in Crohn's disease: lessons from the postoperative recurrence model
03-31, doi: 10.1136/gutjnl-2021-325971
【主编评语】Gut上发表的一项前瞻性队列研究结果，通过对克罗恩病患者手术前后的回肠样本进行对比分析，发现术前的粘附侵袭性大肠杆菌（AIEC）回肠定殖可预测术后复发风险，术前或术后的AIEC回肠定殖与更高的术后复发风险相关，术后的AIEC回肠定殖与早期回肠病变相关。该研究结果提示，AIEC在回肠克罗恩病的早期发生中起到关键作用。（@aluba）
Nature子刊：利用结肠空间转录组学深入理解IBD
Nature Communications[IF:14.919]
① 空间转录组学揭示稳态条件下小鼠结肠上皮的分子区域化；② Muc2和Reg3b表现出向中结肠的扩展表达，在建立屏障完整性中起关键作用；③ 稳态条件下，MAPK和VEGF通路沿中远结肠均匀活跃，粘膜愈合期间，其在受损/再生区域内的激活更高；④ 在空间转录组上定位PROGENy预测的临床相关通路，这些通路在粘膜愈合过程中高度协调；⑤ 粘膜愈合过程中，p53活性与肠道上皮干细胞增殖呈负相关；⑥ 利用小鼠的结肠空间转录组可鉴定人IBD风险基因的空间表达谱。
The spatial transcriptomic landscape of the healing mouse intestine following damage
02-11, doi: 10.1038/s41467-022-28497-0
【主编评语】Nature Communications上发表的一项最新研究，对稳态下及黏膜损伤愈合状态下的小鼠结肠空间转录组进行了深入分析，揭示了不同状态下不同基因在结肠不同区域的表达图谱，并基于此将溃疡性结肠炎分为两个亚组。另外，将小鼠的结肠空间转录组与人体组织的转录数据整合，可鉴定出IBD风险基因在结肠中的空间表达谱，有助于开发潜在的靶向治疗策略。（@aluba）
李兰娟院士团队：水凝胶微胶囊封装TNF-α抗体治疗IBD
Bioactive Materials[IF:14.593]
① 利用微流控技术制备具有强机械性能的薄壳水凝胶微胶囊（Alg-AEMA）用于封装TNF-α单克隆抗体；② 微胶囊封装可减少口服递送过程中抗体损失，并实现酸性延迟释放中性释放的可编程抗体释放；③ 口服抗体微胶囊可改善DSS诱导的小鼠结肠炎症，恢复肠道屏障功能，促进粘液层生长，减少炎症因子表达，效果与传统静脉注射治疗相同；④ 口服抗体微胶囊可改善结肠炎小鼠的肠道微生态紊乱，增加菌群多样性，增加梭菌目、肠杆菌科和毛螺菌科丰度。
Micro-ecology restoration of colonic inflammation by in-Situ oral delivery of antibody-laden hydrogel microcapsules
2021-12-25, doi: 10.1016/j.bioactmat.2021.12.022
【主编评语】这是刚刚发表在Bioactive Materials的浙江大学吴仲文、李兰娟、哈佛大学张丽媛及其团队的一份工作。他们通过通过微流控技术以水包油为模板制备了双重交联的薄壳水凝胶微胶囊，用于封装TNF-α单克隆抗体。这种封装方式有效保护了抗体，避免非靶向性结合，并实现了酸性保护中性释放的可编程抗体释放。在DSS诱导的结肠炎小鼠中，治疗效果出色，与静脉注射抗体疗效相近。口服抗体微胶囊还恢复了肠道微生态，为研究TNF-α拮抗剂通过阻断TNF-α以调节菌群和阻止IBD发生提供新思路。（@Johnson）
IgA-Seq实验方法的细化与优化
Microbiome[IF:14.65]
① 优化了IgA-Seq实验方法，从肠样本中准确分离免疫球蛋白IgA结合的细菌类群；② 使用标准化的阳性（菌株特异性IgA）和阴性对照（无菌小鼠和Rag1-/-敲除小鼠），确定最佳试剂和流式细胞分选参数；③ 进一步结合后验概率的新颖评分方法，校正了由相对丰度数据的组成性质产生的影响；④ 使用模拟和实验数据，证明了基于概率的新颖分数，并提供IgAScores R软件包；⑤ 准确的识别和定量靶向IgA结合的菌群，可提高对宿主-共生微生物互作的理解。
Accurate identification and quantification of commensal microbiota bound by host immunoglobulins
2021-01-30, doi: 10.1186/s40168-020-00992-w
【主编评语】Microbiome上最新发表的方法类文章，进一步优化了IgA-Seq方法论，减少了个体菌群组成差异和相对丰度对数据分析的限制，并提供了相应的IgAScores R软件包供同业使用。（@solo）
小心！食品添加剂麦芽糊精或可加剧肠炎
Frontiers in Immunology[IF:7.561]
① 膳食补充麦芽糊精（MDX）可导致IL-10缺失（IL10KO）小鼠的结肠炎发生率增加、症状加重和疾病早发，但不影响肠道免疫细胞数量；② MDX改变肠道菌群结构，降低粪便乙酸水平；③ MDX减少结肠粘蛋白MUC2含量，降低杯状细胞数量，使微生物更接近肠上皮细胞；④ MDX直接激活p38激酶活性并抑制杯状细胞终末分化转录因子Klf4，降低黏蛋白产生；⑤ MDX促进IL10KO小鼠隐窝增生启动肠道损伤修复，并增加体内细菌受体Nod2表达。
Maltodextrin Consumption Impairs the Intestinal Mucus Barrier and Accelerates Colitis Through Direct Actions on the Epithelium
03-14, doi: 10.3389/fimmu.2022.841188
【主编评语】炎症性肠病（IBD）最早发现于西方发达国家，随着社会工业化和“西式”饮食的消费，IBD在世界范围内的流行率正在上升。食品添加剂是西方饮食中加工食品的常见成分。在IBD患者中，一些排除食品添加剂的饮食改善了临床疾病指标，表明食品添加剂与疾病发病机制之间存在联系。在结肠炎小鼠模型中，食品添加剂也通过未知的机制增强了疾病的严重性。发表在Frontiers in Immunology上的一项研究在小鼠模型中研究了食品添加剂麦芽糊精（MDX）改变结肠炎发展的机制，表明食品添加剂不是惰性物质，如果与遗传风险因素结合，可能会加速慢性结肠炎的发病，为有效设计治疗性饮食提供了一定的科学依据。（@EADGBE）
感谢本期日报的创作者：柚子表妹，aluba，orchid，DMG-Quasimodo，Chengkai，乃禾
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