46.8分综述详解大肠癌的三类筛查方法 | 热心肠日报
今天是第2175期日报。
Nature Reviews：一文读懂大肠癌的三类筛查方法（综述）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]
① 早期筛查可以显著降低结直肠癌（CRC）的发病率和死亡率；② 基于粪便的检测包括粪便免疫化学检测（FIT）和多靶点粪便DNA检测，FIT可检测粪便潜血，是全球最常用的CRC筛查手段；③ 肠镜、CT结肠成像等是CRC初筛后的进一步影像学检查手段，但肠镜的侵入性限制了其使用范围和患者依从性；④ 目前，多种基于血液中肿瘤来源DNA（ctDNA）的CRC筛查方法正在开发中；⑤ 核磁结肠成像、结肠胶囊内镜、CT胶囊内镜等非侵入性影像学方法也在进行临床试验。
Current and future colorectal cancer screening strategies
05-03, doi: 10.1038/s41575-022-00612-y
【主编评语】筛查是预防和早期诊断大肠癌的关键手段。近期，美国的指南已将大肠癌的建议筛查年龄提前到45岁。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近期发表的综述文章，主要基于目前的大肠癌筛查指南，对三类筛查方法（基于粪便、影像学或血液）的现状和未来发展趋势进行了总结，并讨论了新冠疫情对大肠癌筛查的影响及其可能的后果。（@mildbreeze）
JAMA子刊：50岁前做肠镜，预防大肠癌更有效
JAMA Oncology[IF:31.777]
① 纳入111,801名26-46岁的女性，2,509,358人-年随访期间共记录519例结直肠癌；② 与未接受内镜检查者相比，45岁之前、45-49岁、50-54岁、55岁之后开始接受内镜检查均与结直肠癌风险降低相关；③ 与50-54岁开始接受内镜检查者相比，45-49岁开始接受内镜检查者的60岁结直肠癌累积发病率降低了72/10万；④ 与未接受内镜检查者相比，45岁之前或45-49岁开始接受内镜检查与55岁之前的结直肠癌风险降低相关。
Age at Initiation of Lower Gastrointestinal Endoscopy and Colorectal Cancer Risk Among US Women
05-05, doi: 10.1001/jamaoncol.2022.0883
【主编评语】JAMA Oncology上发表的一项前瞻性队列研究结果，对超过11万名美国女性进行数十年随访，与未接受下消化道内镜检查（乙状结肠镜检查或结肠镜检查）者相比，50岁以前开始接受内镜检查与结直肠癌风险及55岁前的结直肠癌风险降低相关。另外，相比于50岁以后开始接受内镜检查，50岁以前开始接受内镜检查与结直肠癌风险降低更多相关。（@aluba）
Lancet子刊：AI可让肠镜筛查大肠癌更有效、更划算
Lancet Digital Health[IF:24.519]
① 采用微观模拟建模，在10万名50-100岁美国人的模拟队列中，评估在大肠癌结肠镜筛查中使用AI检测工具的效果和成本效益；② 假设50-80岁每10年筛查1次、随访至100岁，与不筛查相比，不用AI工具和使用AI工具分别使大肠癌发病率降低44.2%和48.9%，使大肠癌死亡率降低48.7%和52.3%，使用AI工具还使个体成本从3400降至3343美元；③ 假设仅在65岁行一次性筛查，结果相似；④ 使用AI工具可额外预防7194例大肠癌和2089例相关死亡，节省2.9亿美元。
Cost-effectiveness of artificial intelligence for screening colonoscopy: a modelling study
04-13, doi: 10.1016/S2589-7500(22)00042-5
【主编评语】人工智能（AI）技术可增加结肠镜检查对癌前息肉的检出率，可能有助于长期预防结直肠癌。Lancet Digital Health近期发表的一项建模研究，表明在结肠镜筛查中使用AI检测工具，可以节约成本，并进一步预防结直肠癌的发生和死亡。（@mildbreeze）
基于FIT的预测模型可准确预测大肠癌风险
Gut[IF:23.059]
① 265881名受试者完成3轮FIT检测，其中8806例为前2轮粪便血红蛋白（F-Hb）阴性（<47 µg Hb/g）、第3轮阳性，后续肠镜诊断出3254例进展期肿瘤（AN）、557例大肠癌（CRC）；② 前2轮F-Hb浓度是后续诊断为AN或CRC的最强预测因子，浓度最高组的OR可高达9.4；③ 综合年龄、性别、F-Hb等构建预测模型，有较好的预测准确性，对有无AN和有无CRC的区分度分别为0.78和0.73，预测风险范围分别为0.4-36.7%和0-5.5%；④ 用外部数据集对该模型进行了验证。
Faecal occult blood loss accurately predicts future detection of colorectal cancer. A prognostic model
05-10, doi: 10.1136/gutjnl-2022-327188
【主编评语】Gut近期发表的文章，通过对265881名接受粪便免疫化学试验筛查的人群进行分析，基于年龄、性别和连续两次的粪便血红蛋白（F-Hb）检测结果构建进展期肿瘤（AN）和结直肠癌（CRC）的预测模型，该模型能准确预测AN和CRC的风险，且结果高度一致，这有助于进行临床的风险分层。（@章台柳）
Nature：优化PI3Kδi免疫治疗给药，减少肠道副作用
Nature[IF:49.962]
① 招募头颈癌患者开展PI3Kδi AMG319的双盲安慰剂-对照随机II期临床试验；② AMG319显著减少肿瘤浸润的Treg数量，增加肿瘤浸润T的细胞毒性功能；③ 12/21的病人接受AMG319治疗后发生免疫相关副作用事件，终止治疗；④ 小鼠模型中，PI3Kδi系统性地减少Treg细胞的数量，并导致结肠炎；⑤ PI3Kδi导致组织驻留的结肠ST2 Treg细胞的丢失，伴随着致病性TH17和TC17的扩增，或导致毒性；⑥ 间断给药PI3Kδi显著抑制肿瘤生长，且不会诱导结肠致病性T细胞。
Intermittent PI3Kδ inhibition sustains anti-tumour immunity and curbs irAEs
05-04, doi: 10.1038/s41586-022-04685-2
【主编评语】PI3Kδ在淋巴细胞中起关键作用，针对PI3Kδ的抑制剂已被批准用于治疗B细胞恶性肿瘤。实体瘤小鼠模型的研究证明，PI3Kδ抑制剂（PI3Kδi）可以诱导抗肿瘤免疫，但其对人类实体瘤的影响尚不清楚。Nature近期发表的文章，发现每天400mg或300mg AMG319导致头颈癌患者出现免疫相关副作用事件（irAEs），或与AMG319对Treg的作用相关。小鼠实验显示，间断给药在显著抑制肿瘤生长的同时，不会诱导结肠致病性T细胞，间歇性给药或可成为PI3Kδi的给药方式。（@章台柳）
Cell子刊：阻断IL-6可降低免疫治疗的肠道毒性，并增强抗肿瘤免疫
Cancer Cell[IF:31.743]
① 在接受ICB治疗并出现irEC的肿瘤患者中，可观察到IL-6介导的炎症；② 相比于PD-1单抗，CTLA-4单抗可诱导更强的Th17记忆应答；③ IL-6炎症特征在irEC患者的肿瘤组织中高于应答患者；④ 在肿瘤小鼠中，CTLA-4单抗治疗增加IL-6的表达，阻断IL-6可增加肿瘤浸润T细胞，从而增强CTLA-4单抗的疗效；⑤ 在EAE肿瘤小鼠模型中，阻断IL-6在增强ICB诱导抗肿瘤疗效的同时，并未恶化EAE；⑥ 在回顾性研究中，阻断IL-6可有效缓解肿瘤患者的irAE，且不影响ICB疗效。
Interleukin-6 blockade abrogates immunotherapy toxicity and promotes tumor immunity
05-09, doi: 10.1016/j.ccell.2022.04.004
【主编评语】免疫检查点阻断剂（ICB）可能诱导免疫相关不良事件（irAE）。Cancer Cell上发表的一项最新研究，在接受ICB治疗并发生免疫相关小肠结肠炎（irEC）的肿瘤患者中，发现IL-6表达、中性粒细胞及趋化标志物显著增加，且Th17细胞富集。在肿瘤小鼠中，阻断IL-6可减少肿瘤中的Th17细胞、巨噬细胞及髓系细胞，并增加Th1及CD8+ 效应T细胞的肿瘤浸润，从而缓解ICB诱导的irAE，并增强抗肿瘤免疫应答。（@aluba）
替莫唑胺增加大肠癌突变负荷，提高免疫治疗应答
Cancer Discovery[IF:39.397]
① 招募O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）缺陷、错配修复（MMR）正常、RAS突变型的转移性结直肠癌患者，接受替莫唑胺（TMZ）治疗；② 对组织活检和循环肿瘤DNA（ctDNA）的分析显示，TMZ治疗后出现明显的突变特征和肿瘤突变负荷增加；③ MMR基因中出现了TMZ所导致的核苷酸环境的多重改变，94%病例的ctDNA和组织中检测到p.T1219I MSH6变体；④ 一个病人的肿瘤出现MSH6突变、TMZ突变特征和TMB增加后，接受pembrolizumab治疗实现了病情的稳定。
Temozolomide treatment alters mismatch repair and boosts mutational burden in tumor and blood of colorectal cancer patients
05-06, doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1434
【主编评语】大多数转移性结直肠癌患者的错配修复（MMR）正常，对免疫治疗不应答，而错配修复缺陷的患者对免疫检查点阻断治疗的应答较好。前期的研究显示，结直肠癌模型中，使用替莫唑胺（TMZ）会导致MMR缺乏、肿瘤突变负担增加以及对免疫治疗敏感。Cancer Discovery上报道了ARETHUSA的临床试验结果，发现TMZ治疗能够导致MMR基因失活，增加其对免疫治疗的敏感性。（@章台柳）
poly(I:C)或可用于预防富含间质结肠癌的复发
Gut[IF:23.059]
① 对富含间质/高成纤维细的胞结肠癌亚型分析确定并验证其特异性预后标志（HPS）的临床价值，该标志可基于STAT1相关信号对肿瘤进行分级；② 计算机模拟及体外、体内模型证明，HPS与富含间质结肠癌中离散免疫谱系内抗原处理呈递有关，是双链RNA下游和病毒反应信号；③ TLR3激动剂(poly(I:C))治疗可提高HPS信号和抗原处理；④ 富含间质结肠癌的体内模型中，poly(I:C)可显著增加全身的细胞毒性T细胞活性并减少肝转移。
Activation of innate-adaptive immune machinery by poly(I:C) exposes a therapeutic vulnerability to prevent relapse in stroma-rich colon cancer
04-27, doi: 10.1136/gutjnl-2021-326183
【主编评语】富含间质的肿瘤是II/III期结肠癌（CC）的一个预后较差的亚型，复发率高，对标准辅助化疗的反应有限。其中富含间质的结肠癌中TGF-β信号升高。Gut近期发表的文章，对TGF-β高、预后差、富含间质的结肠癌的复发进行探究，发现STAT1介导的抗原处理和病毒响应信号或是可用于治疗的八点，可被TLR3激动剂poly(I:C)靶向激活。（@章台柳）
替代启动子的使用是消化道肿瘤癌化和免疫逃逸的重要机制
Gut[IF:23.059]
① 应用proActiv对消化道肿瘤表观组数据分析，按照替换启动子负荷（APB）将肿瘤分为高APB、中APB和低APB三类，高APB肿瘤T细胞活性降低并有免疫耗竭特征；② 单细胞分析证实高APB肿瘤免疫细胞类群不同且T细胞占比低；③ 人源化小鼠肿瘤模型显示APB与肿瘤生长呈正相关，高APB肿瘤有高免疫逃避能力和肿瘤微环境免疫沉默表型；④ 临床数据证实高APB的肿瘤有高免疫检查点治疗拮抗作用和微环境免疫沉默表型，高APB胃癌无进展生存率显著降低。
Epigenetic promoter alterations in GI tumour immune-editing and resistance to immune checkpoint inhibition
2021-08-25, doi: 10.1136/gutjnl-2021-324420
【主编评语】肿瘤转化为癌症的一个重要标志是肿瘤逃脱了宿主强大的免疫监视系统。有研究显示，肿瘤细胞可以利用抗原递呈修饰、免疫检查点失调和免疫耐药克隆选择等机制实现免疫编辑，从而逃避免疫系统的识别。采用改变表观遗传是肿瘤细胞实现免疫编辑的方法之一，深入探索肿瘤表观遗传学的改变对于了解肿瘤免疫编辑的机制有重要的意义。此外，由于表观遗传变化可能是可逆的，因此肿瘤表观遗传的变化点同样也是潜在抗癌治疗的靶点。近期一篇发表在Gut上的研究工作，通过利用一种新的生物信息需算法proActiv对消化道肿瘤中的替代启动子负荷（APB）进行了评价，并通过单细胞测序和小鼠荷瘤模型的综合分析验证发现高APB与肿瘤免疫编辑成正相关，导致T细胞活性降低或免疫耗竭，显著降低T细胞对肿瘤组织的浸润，以及对免疫治疗的拮抗作用。这些发现表明替代启动子的使用与肿瘤微环境具有密切的联系，是导致肿瘤免疫逃避和免疫治疗耐药性重要原因。（@Zhonghua）
感谢本期日报的创作者：芥末，Akkk，章台柳，aluba
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