付云贺等Microbiome突破：肠道菌群失调促进乳腺炎的新机制 | 热心肠日报
今天是第2375期日报。
付云贺等Microbiome：“肠源性乳腺炎”的新机制
Microbiome[IF:16.837]
① 乳腺炎奶牛发生瘤胃菌群紊乱，血清LPS浓度增加，碱性磷酸酶（ALP）活性降低，并伴发系统性炎症；② 将乳腺炎奶牛瘤胃菌移植给小鼠（M-RMT）可诱导小鼠乳腺炎和系统性炎症，并破坏血乳屏障；③ M-RMT诱导肠道菌群紊乱，破坏肠屏障并促进LPS入血，诱导机体系统性炎症；④ 肠道菌群紊乱诱导的持续低度内毒素血症引起ALP唾液酸化，降低ALP活性，促进小鼠乳腺炎发生并恶化大肠杆菌诱导的乳腺炎，而补充小牛肠碱性磷酸酶cIAP或唾液酸酶抑制剂Zanamivir可缓解乳腺炎症。
Gut dysbiosis induces the development of mastitis through a reduction in host anti-inflammatory enzyme activity by endotoxemia
12-01, doi: 10.1186/s40168-022-01402-z
【主编评语】吉林大学张乃生教授和付云贺教授团队在Microbiome发表乳腺炎最新研究成果。他们基于团队的前期研究结果（ISME journal, Plos pathogens, Microbiology Spectrum, Cell Reports），推测乳腺炎的发生除了与传统认为的外界病原感染有关外，尚存在内源性致病途径，并提出“肠源性乳腺炎”这一病理学概念。本研究通过奶牛乳腺炎病例，聚焦奶牛瘤胃微生物，发现瘤胃菌群紊乱可通过引起低度内毒素血症，损害机体抗炎酶活性，从而诱发系统性炎症和乳腺炎。本研究再次佐证课题组之前提出的“肠源性乳腺炎”这一病理学假设，并表明肠道菌群紊乱诱导的内毒素血症是诱导乳腺炎发生关键因素，这为深入认识和破解乳腺炎发病机制，以及靶向“肠-乳轴”防治乳腺炎提供了理论指导。（@mildbreeze）
罗伊氏乳杆菌通过介导色氨酸衍生物或可增强自身免疫
Microbiome[IF:16.837]
① 相比其他乳酸菌，罗伊氏乳杆菌基因组中富含将膳食色氨酸代谢为吲哚衍生物的fldH和amiE基因；② 罗伊氏乳杆菌培养物及菌株定殖小鼠血清代谢物显示犬尿氨酸耗竭，产生了多种已知和新的色氨酸衍生物及芳烃受体（AhR）等；③ 罗伊氏乳杆菌依赖性实验性自身免疫性脑脊髓炎加重需要色氨酸，缺乏色氨酸会抑制中枢神经系统疾病活性和T细胞反应；④ 罗伊氏乳杆菌驱动的自身免疫增强与吲哚衍生物降低有关，吲哚衍生物可激活AhR并增强T细胞产生IL-17。
Lactobacillus reuteri tryptophan metabolism promotes host susceptibility to CNS autoimmunity
11-23, doi: 10.1186/s40168-022-01408-7
【主编评语】多项研究发现多发性硬化症患者常出现肠道菌群相关的色氨酸代谢失调，益生菌罗伊氏乳杆菌定殖会意外增强宿主对实验性自身免疫性脑脊髓炎（一种多发性硬化症的小鼠模型 ）的易感性，但相关机制仍不明确。近日，美国佛蒙特大学研究人员在Microbiome发表最新研究，发现罗伊氏乳杆菌可以代谢色氨酸产生多种衍生物，这和该菌株基因组上多种可将膳食色氨酸代谢为吲哚衍生物基因有关。通过动物模型和体外试验，发现罗伊氏乳杆菌代谢产生吲哚衍生物可激活芳香烃受体并增强T细胞反应产生IL-17，增强自身免疫。总之，本研究为未来进一步靶向肠道菌群及其代谢物缓解神经炎症提供了新见解。（@九卿臣）
色氨酸代谢物吲哚-3-丙酸如何影响肠炎及肠纤维化
CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology[IF:8.797]
① DSS诱导的结肠炎损伤愈合模型中，与野生型相比，敲除孕烷X受体（PXR）的小鼠肠道纤维化更严重，伴更强的先天免疫反应；② 肠间充质的成纤维细胞而非肠上皮细胞的PXR缺失重现上述表型，或与PXR缺失后NF-κB过度激活有关；③ PXR的药理学激活可抑制肠道炎症及肠纤维化；④ 肠道菌群调节全身IPA水平，外源IPA依赖PXR以改善小鼠肠炎愈合后的肠纤维化；⑤ 炎症性肠病患者粪便IPA水平降低，肠道PXR表达降低，与纤维化和先天免疫基因表达增加相关。
The Pregnane X Receptor and Indole-3-Propionic Acid Shape the Intestinal Mesenchyme to Restrain Inflammation and Fibrosis
10-26, doi: 10.1016/j.jcmgh.2022.10.014
【主编评语】肠纤维化是炎症性肠病（IBD）的常见并发症，通常认为纤维化过程不可逆，与肠道间充质细胞及慢性炎症反应有关。尽管IBD治疗取得了显著进展，但目前尚无针对肠纤维化的有效治疗方法。吲哚-3-丙酸的受体（IPA）——孕烷X受体（PXR）——可以抑制肠道炎症，并能够影响肝脏纤维化。肠道中，微生物来源的IPA可以调节PXR信号，但二者对肠纤维化的影响尚不清楚。加拿大卡尔加里大学Simon A Hirota及其团队近日在Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology发表最新文章，发现IPA可以抑制肠道PXR以抑制肠道间充质细胞的炎症反应，从而缓解肠纤维化，提示了菌群代谢物可能是影响IBD的纤维化并发症的重要因素。（@芥末）
膳食多酚的菌群代谢产物可逆转肥胖导致的小鼠脂肪肝
PNAS[IF:12.779]
① 特定的类黄酮组合可缓解高脂饮食的致肥胖作用，重塑小鼠的肠道菌群结构，增加肠道菌群多样性；② 4-HPAA（类黄酮的肠道菌群代谢物）可通过调节肝脏转录谱，从而显著逆转高脂饮食诱导的肝脂肪变性；③ 4-HPAA激活肝脏的AMPKα信号及下游效应因子，从而减少肝脏的从头脂肪生成；④ 可将黄酮醇分解代谢为4-HPAA的基因仅存在于约10%的人类肠道宏基因组中，具有类黄酮分解代谢能力的Flavonifractor plautii的单独定殖即可使无菌小鼠产生4-HPAA。
A gut microbial metabolite of dietary polyphenols reverses obesity-driven hepatic steatosis
11-23, doi: 10.1073/pnas.2202934119
【主编评语】PNAS上发表的一项最新研究结果，发现类黄酮的肠道菌群代谢产物——4-羟基苯乙酸（4-HPAA）可调节肝脏转录谱，激活肝脏的AMPKα信号，以减少肝脏的从头脂肪生成，从而逆转高脂饮食诱导的小鼠肝脂肪变性。（@aluba）
朱瑞新+朱立新等iMeta: 靶向基石菌种可恢复NASH中失调的产丁酸菌
iMeta[IF:N/A]
① 产丁酸菌的生态失调是NAFLD发展的关键因素；② 将生态学理论与动态干预模拟相结合的因果算法可以从宏基因组数据中挖掘微生物基关键菌种；③ 本研究在NAFLD肠道中鉴定出以Porphyromonas loveana等为代表的8个关键菌种，可有效地使NAFLD的菌群组成向正常肠道菌群恢复；④ 这些关键菌种通过调节肠道氨基酸代谢和酸碱环境，促进了NAFLD患者中显著减少的产丁酸菌的生长；⑤ 该研究提示了一种新的NAFLD微生物治疗策略。
Targeting keystone species helps restore the dysbiosis of butyrate-producing bacteria in nonalcoholic fatty liver disease
11-16, doi: 10.1002/imt2.61
【主编评语】产丁酸菌的生态失调是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发展的关键因素之一。同济大学朱瑞新团队和中山大学六院朱立新团队与合作者近期在iMeta发表研究，收集了来自纽约的22名非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者、25名肥胖患者和16名健康个体的粪便样本，进行16S rRNA基因测序，并基于因果推理理论和动态干预模拟（DIS）建立了一种疾病关键菌种识别算法。该研究发现多个关键菌种可有效地使NAFLD的菌群组成向正常肠道菌群恢复，提示了一种新的潜在的NAFLD微生物治疗方法。（@刘永鑫-农科院-宏基因组）
肠道菌群通过肠-肝轴影响小鼠骨骼成熟
JCI insight[IF:9.484]
① 临床等效剂量二甲胺四环素降低青春期SPF小鼠骨小梁体积分数和骨密度，降低放线菌和拟杆菌门；② 二甲胺四环素不影响胃肠道免疫，对肝、肾没有毒性，肝脏相对重量降低；③ 二甲胺四环素对骨骼成熟与肝脏的影响依赖肠道菌群；④ 二甲胺四环素对SPF小鼠骨骼和肝脏的影响从小鼠青年期持续到成年，对肠道菌群失调及肝脏基因有持续性影响；⑤ 二甲胺四环素对肠道FXR-FGF15轴持续性损伤，升高血液中结合型胆汁酸含量，影响小鼠成骨发育。
Minocycline-induced disruption of the intestinal FXR-FGF15 axis impairs osteogenesis in mice
11-22, doi: 10.1172/jci.insight.160578
【主编评语】抗生素导致的肠道菌群变化影响正常的骨骼成熟。目前的理论认为，肠道菌群直接通过肠道-骨骼信号轴调节骨骼成熟，但之前有研究显示肠道菌群通过肠道-肝脏信号轴影响骨骼成熟。JCI insight近期发表的文章，发现青年期小鼠使用抗生素二甲胺四环素（治疗青少年痤疮的全身性抗生素药物）通过破坏肠道菌群，持续性损伤肠道FXR-FGF15轴，调控肝脏基因表达，升高血液中结合型胆汁酸含量，进而影响小鼠的骨骼成熟。研究进一步揭示出肠道菌群通过肠道-肝脏信号轴作用于骨骼过程中，胆汁酸是中间媒介物。（@章台柳）
南京市中医院：大黄硝石汤如何通过调节肠菌改善胆汁淤积症？
Microbiology spectrum[IF:9.043]
① 利用α-萘异硫氰酸酯（ANIT）诱导构建胆汁淤积大鼠模型，通过组织/分子病理学、转录组及16S测序评估大黄硝石汤（DHXSD）抗胆汁淤积的效果及潜在机制；② DHXSD通过降低肝功能指标（丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶及γ-谷氨酰转肽酶）和肝毒性相关酶水平，有效降低ANIA诱导的胆汁淤积和炎症水平，促进组织损伤的恢复；③ DHXSD干预改善了ANIA诱导大鼠肠道菌群失调，通过调节肠道菌群和宿主基因，增加短链脂肪酸水平发挥缓解肝损伤的作用。
Transcriptome and Gut Microbiota Profiling Analysis of ANIT-Induced Cholestasis and the Effects of Da-Huang-Xiao-Shi Decoction Intervention
11-21, doi: 10.1128/spectrum.03242-22
【主编评语】胆汁淤积症以胆汁酸循环障碍为特征，通常与肝细胞屏障功能受损有关，目前，胆汁淤积症患者在寻求诊断和治疗方面面临诸多障碍，大黄硝石汤（DHXSD）是临床上治疗胆汁淤积症的古老经典方剂，但其潜在的治疗机制尚不清楚。近日，南京市中医院Yang Zhao, Guoxue Zhu及团队在Microbiology spectrum发表最新研究，利用α-萘异硫氰酸酯（ANIT）诱导构建胆汁淤积大鼠模型，通过转录组学联合16S测序发现胆汁淤积与代谢和微生物失调有关，DHXSD可以通过调节肠道菌群改善胆汁淤积的代谢紊乱。（@九卿臣）
肠道菌群代谢乙酸和丙酸增强小鼠心脏超负荷压力适应力
Theranostics[IF:11.6]
① 构建横主动脉狭窄的心脏压力超负荷小鼠模型；② 经抗生素治疗的模型鼠产生心脏肥大、功能障碍及严重纤维化，细胞外基质（ECM）结构被破坏进而导致心脏结构更脆弱；③ 无菌小鼠重新定植健康肠道菌群后心脏功能恢复，并可预防应激下的心脏过度纤维化和ECM紊乱；④ 乙酸盐和丙酸盐可能通过G蛋白偶联受体41和43改善心脏功能、减弱纤维细胞收缩及纤维化并能逆转ECM紊乱；⑤ 构建健康的肠道菌群或补充乙酸盐和丙酸盐或可治疗压力过大导致的心脏疾病。
Commensal gut microbiota-derived acetate and propionate enhance heart adaptation in response to cardiac pressure overload in mice
10-17, doi: 10.7150/thno.76002
【主编评语】肠道菌群可能对于心脏损伤后结构的修复具有重要作用。本文拟探究肠道菌群在心脏超负荷压力后重塑过程中的作用。研究结果显示，肠道菌群有助于心脏细胞外基质（ECM）重塑和心脏结构的完整性，肠道菌群或其代谢物，尤其是乙酸和丁酸，或成为改善心脏超负荷负载下心脏健康的靶点。（@Bingbing）
氧化三甲胺促进代谢重编程及内质网应激，从而增强训练免疫介导的炎症
JCI insight[IF:9.484]
① 慢性肾病患者的内质网应激基因与线粒体基因共同上调；② 在人主动脉内皮细胞（HAEC）中，TMAO上调190个基因的表达，其中30%在慢性肾病患者的肾脏中表达上调；③ TMAO可将HAEC转化为先天免疫细胞，并通过其受体（PERK及CREB）磷酸化HAEC中的12种激酶；④ TMAO可上调3种线粒体基因，下调炎症抑制因子DARS2，并诱导线粒体ROS；⑤ β葡聚糖刺激后再给予TMAO刺激，可通过诱导代谢重编程上调TNF-α，糖酵解抑制剂可抑制TMAO诱导的ICAM-1的表达。
Aorta- and liver-generated TMAO enhances trained immunity for increased inflammation via ER stress-mitochondrial ROS/glycolysis pathways
11-17, doi: 10.1172/jci.insight.158183
【主编评语】JCI insight上发表的一项最新研究结果，发现在人主动脉内皮细胞中，氧化三甲胺（TMAO）可通过诱导代谢重编程，促进糖酵解，并诱导线粒体ROS，以促进内皮细胞活化及其向先天性免疫细胞的转分化，从而增强训练免疫介导的炎症反应。在慢性肾病患者中，可观察到内质网应激基因及线粒体基因的表达上调。（@aluba）
Cell子刊：高脂饮食可引发肠道的快速适应
Cell Reports[IF:9.995]
① 高脂肪饮食 (HFD) 在24小时内即可改变全身的新陈代谢，小鼠表现出全身生理学的改变和肠上皮细胞增殖增加；② 单细胞转录分析表明，1天的HFD可导致肠隐窝中的细胞应激反应和脂肪酸代谢发生改变；③ 计算轨迹分析表明，经过3天的HFD可导致祖细胞的出现，其转录谱从分泌细胞群转向肠细胞；④ 饲喂小鼠HFD超过7天，其肠细胞上调脂质吸收基因，且脂质吸收增加。
A dietary change to a high-fat diet initiates a rapid adaptation of the intestine
11-15, doi: 10.1016/j.celrep.2022.111641
【主编评语】饮食的长期影响研究充分，然而目前尚不清楚肠上皮细胞对营养变化的即时反应。近日，发表在Cell Reports上的这篇文章，利用生理指标和单细胞转录组学研究肠上皮细胞对高脂肪饮食 (HFD) 的反应，发现肠道上皮对饮食变化的快速反应，本研究有助于说明动物具有适应不断变化营养环境的基本能力。（@圆圈儿）
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，Sunflower，赵静，XC YIN，刘永鑫-农科院-宏基因组，杨薇，Dale King，圆圈儿
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